Marca/nombre de patente: BEPONSA

• Para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (LLA). NOTA: La FDA ha designado al inotuzumab ozogamicina como medicamento huérfano para el tratamiento de la LLA de células B. Para el tratamiento de la LLA de precursores de células B refractaria o en recaída.

Intravenous inotuzumab ozogamicin (Besponsa^®; Pfizer) is an anti-CD22 monoclonal antibody-calicheamicin conjugate that binds to CD22-expressing tumour cells. Upon binding, the complex is internalised and the cytotoxic calicheamicin derivative is released inside the cell, inducing double-strand DNA breakage and subsequent cell death. In June 2017, the EMA granted inotuzumab ozogamicin approval as monotherapy for the treatment of adults with relapsed or refractory CD22-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia (ALL). The use of inotuzumab ozogamicin in adult patients with Philadelphia chromosome-positive, relapsed or refractory CD22-positive B-cell precursor ALL is restricted to those who have failed treatment with at least one tyrosine kinase inhibitor. Inotuzumab ozogamicin was granted priority review for the treatment of relapsed or refractory B-cell precursor ALL by the US FDA in February 2017. In the USA, a phase III trial evaluating inotuzumab ozogamicin in combination with frontline chemotherapy in adults with newly diagnosed B-cell ALL has recently been initiated and inotuzumab ozogamicin is under phase II evaluation in childhood CD22-positive B-cell ALL. Inotuzumab ozogamicin combination therapies are also being evaluated in the phase I/II or II setting in ALL and chronic myeloid leukaemia and in the phase I setting in Burkitt's lymphoma. This article summarises the milestones in the development of inotuzumab ozogamicin leading to this first approval for ALL. Inotuzumab Ozogamicin Mecanismo de acción: Inotuzumab ozogamicina es un conjugado de fármaco-anticuerpo dirigido a CD22. CD22 se expresa en células pre-B y células B maduras. Inotuzumab ozogamicina consiste en un agente citotóxico, N-acetil-gamma-calicheamicina, unido covalentemente a un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-CD22 humanizado. La N-acetil-gamma-calicheamicina es un producto natural de Micromonospora echinospora; induce roturas de la doble hebra del ADN que provocan la detención del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis. Inotuzumab ozogamicina se une a las células tumorales que expresan CD22 donde se internaliza en las células B y la N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida se libera mediante la escisión hidrolítica del enlace. Farmacocinética Inotuzumab ozogamicina se administra por vía intravenosa. Su volumen de distribución es de aproximadamente 12 L. La N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida se une aproximadamente en un 97% a las proteínas plasmáticas humanas in vitro. El aclaramiento en estado estacionario fue de 0,0333 l/hora y la vida media terminal fue de 12,3 días en 234 pacientes con leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria que recibieron inotuzumab ozogamicina en ensayos clínicos. La N-acetil-gamma-caliqueamicina se metaboliza mediante reducción no enzimática in vitro; Los niveles séricos generalmente estaban por debajo del límite de detección en humanos. Isoenzimas y transportadores del citocromo P450 afectados: P-gp La N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). En concentraciones clínicamente relevantes, no parece que inotuzumab ozogamicina inhiba CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 o induzca CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Además, la N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida no parece inducir CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 ni inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, P. -gp, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), transportador de aniones orgánicos (OAT)1 y OAT3, transportador de cationes orgánicos (OCT)2 y polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 u OATP1B3 en concentraciones clínicamente relevantes. Vía Intravenosa: Los valores medios de Cmax y AUC fueron 308 ng/ml y 100 000 ng x hora/ml respectivamente, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria que recibieron inotuzumab; la concentración del fármaco en estado estacionario se alcanzó en el ciclo 4. Además, en el ciclo 4 se predijo una acumulación de inotuzumab ozogamicina 5,3 veces mayor.