Indicaciones:

• Para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC).
• Para el tratamiento de CLL, como agente único.
• Para el tratamiento de CLL o linfoma linfocítico pequeño (SLL) en combinación con ibrutinib y rituximab.
• Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH). Para el tratamiento del LNH de células B indolentes que progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.
• Para el tratamiento del LNH indolente no tratado previamente (incluido el linfoma folicular), en combinación con rituximab.
• Para el tratamiento del LNH indolente previamente tratado (incluido el linfoma folicular), en combinación con rituximab.
• Para el tratamiento del linfoma folicular en pacientes que recayeron después de un régimen que contiene rituximab o que son refractarios a él, en combinación con obinutuzumab seguido de obinutuzumab en monoterapia.
• Para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recidivante o refractario después de al menos 2 terapias previas, en combinación con polatuzumab vedotin y rituximab.
• Para el tratamiento del linfoma de células del manto (MCL)†. Para el tratamiento del MCL no tratado previamente, en combinación con rituximab.
• Para el tratamiento del MCL previamente tratado, en combinación con rituximab.
• Para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda recidivante o refractaria.
• Para el tratamiento del linfoma periférico de células T (PTCL) en recaída o refractario.

  Bendamustine / Bendamustina Mecanismo de acción:
Bendamustina tiene una estructura química única que proporciona propiedades antimetabolitos y alquilantes. Consta de tres elementos estructurales primarios, un grupo 2-cloroetilamina, un anillo de bencimidazol y una cadena lateral de ácido butírico. El grupo 2-cloroetilamina es responsable de las propiedades alquilantes de la bendamustina y se comparte con otros alquilantes de la familia de la mostaza nitrogenada. El anillo de bencimidazol es exclusivo de la bendamustina y le confiere al fármaco una función antimetabolítica. La cadena lateral del ácido butírico se comparte con el clorambucilo; sin embargo, la adición de un residuo de clorhidrato le confiere solubilidad en agua.
El mecanismo de acción de bendamustina no se comprende completamente, pero se cree que consta de varios componentes. Al igual que otros alquilantes, la bendamustina es un agente de entrecruzamiento del ADN que provoca roturas de hebra simple y doble del ADN. Sin embargo, el daño en el ADN causado por bendamustina es más extenso y duradero que el daño producido por cisplatino, ciclofosfamida o carmustina. La bendamustina aumenta la activación de p53 y de los genes dependientes de p53, una vía que produce una fuerte activación de la apoptosis intrínseca y que previamente se sabía que era inducida por agentes alquilantes de mostaza nitrogenada. La activación de esta vía parece ser más fuerte y más rápidamente inducida por bendamustina que por clorambucilo o mostaza fosforamida (metabolito de ciclofosfamida). También se sabe que la bendamustina inhibe varios puntos de control mitóticos, lo que resulta en una catástrofe mitótica, una forma necrótica de muerte celular morfológicamente distinta de la apoptosis que ocurre durante la metafase. Bendamustina previene la detención fisiológica y la reparación del daño del ADN creado por la alquilación, lo que hace que las células entren en mitosis con daño en el ADN. La catástrofe mitótica puede ocurrir en presencia o ausencia del gen proapoptótico funcional p53, incluidas las células pretratadas refractarias a los mecanismos de apoptosis convencionales. La combinación de activación de p53 y catástrofe mitótica puede explicar el aumento de la sensibilidad a bendamustina en células previamente quimiorrefractarias. Además, la bendamustina no parece inducir un mecanismo de reparación del ADN mediante alquiltransferasa, una limitación que se demostró previamente con el clorambucilo, el melfalán y la mostaza fosforamida. Esto sugiere que bendamustina es menos susceptible a la resistencia a los medicamentos basada en la expresión de la alquilguanil transferasa.
Farmacocinética
Bendamustine is administered intravenously. It is 94% to 96% bound to protein. Bendamustine has a blood to plasma concentration ratio ranging from 0.84 to 0.86 over a concentration range of 10 to 100 micrograms/mL. The mean steady-state volume of distribution is about 20 to 25 L, the intermediate half-life is about 40 minutes, and the clearance is about 700 mL/min following a single dose of bendamustine 120 mg/m2 IV given over 1 hour. Bendamustine is metabolized via hydrolytic, oxidative, and conjugative pathways. In vitro, metabolism mostly occurs via hydrolysis to monohydroxy (HP1) and dihydroxy (HP2) bendamustine metabolites that have low cytotoxic activity and to 2 active but minor metabolites, gamma-hydroxybendamustine (M3) and N-desmethylbendamustine (M4) that are primarily formed via CYP1A2. Plasma concentrations of M3 and M4 are 1/10th and 1/100th that of the parent drug, respectively. The mean terminal elimination half-lives of M3 and M4 are approximately 3 hours and 30 minutes, respectively. Following a radiolabeled bendamustine dose, 76% of the dose was recovered (50% in the urine, 25% in the feces) in cancer patients. In the urine, 3.3% of the dose was parent drug, less than 1% of the dose was M3 and M4 metabolites, and less than 5% of the dose was the HP2 metabolite.
Bendamustine is a substrate of CYP1A2, P-glycoprotein (P-gp), and breast cancer resistance protein (BCRP). Minor involvement of CYP1A2 in bendamustine elimination suggests a low likelihood of drug-drug interactions with CYP1A2 inhibitors.

Affected cytochrome P450 isoenzymes and drug transporters: CYP1A2, P-gp, BCRP

Vía Intravenosa:
En un estudio farmacocinético (PK) en 78 pacientes adultos, los valores medios de Cmax y AUC0-24 h fueron 5746 nanogramos (ng)/ml y 7121 ng x hora/ml, respectivamente, después de una dosis de bendamustina de 120 mg/m2 IV durante 1 hora. Bendamustina es independiente de la concentración en el rango de 1 a 50 microgramos/ml. Después de una dosis única de bendamustina (Bendeka) 120 mg/m2 IV durante 10 minutos, el valor medio de Cmax fue de 35 (rango, 6 a 49) microgramos/ml. Se espera una acumulación mínima en plasma después de la administración de bendamustina en los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días.