Marca: XELODA

Indicaciones:

Cáncer de mama avanzado o metastásico, resistente a la quimioterapia con paclitaxel y antraciclinas.

Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico resistente tanto al paclitaxel como a un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina, o resistente al paclitaxel y para quienes no está indicado un tratamiento adicional con antraciclina (p. ej., pacientes que han recibido dosis acumuladas de 400 mg/m2 de doxorrubicina o equivalente de doxorrubicina), como monoterapia.
NOTA: La resistencia se define como una enfermedad progresiva durante el tratamiento, independientemente de una respuesta inicial o una recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclina.
Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico tras el fracaso de una quimioterapia previa con antraciclinas, en combinación con docetaxel. Dosis oral.

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyo tumor sobreexpresa la proteína HER2 y que han recibido terapia previa que incluye una antraciclina, un taxano y trastuzumab, en combinación con lapatinib†.
NOTA: Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que es resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o que es resistente a taxanos y para quien está contraindicado un tratamiento adicional con antraciclina en combinación con ixabepilona†.

Para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo avanzado o metastásico en pacientes que han recibido 2 o más regímenes previos basados en anti-HER2 en el entorno metastásico, en combinación con neratinib†.

Para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo avanzado irresecable o metastásico en pacientes que han recibido al menos un régimen previo basado en anti-HER2 en un entorno metastásico, en combinación con trastuzumab y tucatinib†.

Para el tratamiento del cáncer colorrectal. Para el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal C de Dukes en pacientes sometidos a resección completa del tumor primario, como monoterapia, cuando se prefiere la terapia con fluoropirimidina sola. Dosis oral.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico como monoterapia, cuando se prefiere la terapia con fluoropirimidina sola.

Para el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer colorrectal avanzado en combinación con oxaliplatino (XELOX o CapeOX)†.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico en combinación con oxaliplatino y bevacizumab (XELOX o CapeOx, con o sin bevacizumab)†. Dosis oral.

Para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III (Dukes C) en combinación con oxaliplatino (XELOX o CapeOX)†. Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer de vías biliares metastásico o avanzado irresecable†. Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer de ovario inoperable, recurrente, resistente al platino y a los taxanos†. Dosis oral

Para el tratamiento del cáncer gástrico†. Para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado en combinación con cisplatino†. Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado en combinación con epirrubicina y cisplatino u oxaliplatino†. Dosis oral.

Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metastásico gástrico o de la unión gastroesofágica no tratados previamente en combinación con cisplatino y trastuzumab†. Dosis oral.

Para el tratamiento adyuvante del cáncer gástrico en estadio II a IIIB† en combinación con oxaliplatino. Dosis oral.

Para el tratamiento del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico o del cáncer de la unión gastroesofágica (GEJ), en combinación con oxaliplatino (XELOX/CapeOx) y nivolumab†.

Para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) metastásico o irresecable localmente avanzado HER2 positivo, en combinación con oxaliplatino (XELOX; CapeOx), trastuzumab y pembrolizumab†.

Para el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal), en combinación con gemcitabina. Dosis oral.

Para el tratamiento del cáncer de esófago†. Para el tratamiento del adenocarcinoma de esófago avanzado o metastásico o del cáncer de la unión gastroesofágica (GEJ), en combinación con capecitabina (XELOX/CapeOx) y nivolumab†.

Capecitabine / Capecitabina
Mecanismo de acción:
La capecitabina se convierte en fluorouracilo mediante una serie de reacciones enzimáticas. Una de las enzimas implicadas en este proceso de activación, la timidina fosforilasa, se expresa en concentraciones más altas en algunos carcinomas humanos en comparación con los tejidos normales, lo que puede dar lugar a concentraciones intratumorales más altas de fluorouracilo. Tanto las células normales como las tumorales metabolizan el fluorouracilo a monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). FdUMP y el cofactor de folato, 5,10-metilenetetrahidrofolato, se unen a la timidilato sintasa (TS) para formar un complejo ternario unido covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina (dTTP), uno de los cuatro desoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis de ADN. Por tanto, una deficiencia de timidilato conduce al agotamiento de dTTP, que inhibe la división celular. Además, las enzimas transcripcionales nucleares pueden incorporar por error FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis de ARN. Por tanto, también se altera el procesamiento del ARN y la síntesis de proteínas.

Farmacocinética
La capecitabina se administra por vía oral. La unión a proteínas plasmáticas de capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración, lo que indica un bajo potencial de interacciones farmacológicas relacionadas con la unión a proteínas; la principal proteína implicada es la albúmina humana (35%).

La capecitabina es un profármaco que se metaboliza a fluorouracilo en el hígado. Inicialmente, es hidrolizado por una carboxilesterasa a 5′-desoxi-5-fluorocitidina (5′-DFCR), que luego se convierte en 5′-desoxi-5-fluorouridina (5′-DFUR) por la citidina desaminasa. La citidina desaminasa se encuentra tanto en células normales como tumorales. La timidina fosforilasa (dThdPasa), una enzima que se encuentra en muchos tejidos pero en concentraciones más altas en algunos carcinomas humanos en comparación con los tejidos normales circundantes, luego hidroliza el 5′-DFUR al fármaco activo, fluorouracilo. Una pequeña porción de fluorouracilo se convierte en metabolitos activos (FdUMP, FUTP) en los tejidos; el resto (85%) se cataboliza mediante la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), el paso limitante de la velocidad inicial, y otras enzimas a la forma de dihidropirimidina menos tóxica (5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo, FUH2). Los individuos con actividad de DPD baja o inexistente experimentan una toxicidad grave. La dihidropirimidinasa escinde el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Finalmente, la beta-ureido-propionasa escinde FUPA en alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), que se elimina en la orina. De una dosis administrada, el 95,5% se recupera en la orina, siendo el 57% de la dosis como FBAL; la excreción fecal es mínima (2,6%). Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta por la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación tanto de capecitabina como de fluorouracilo es de aproximadamente 0,75 horas. A diferencia del compuesto original, los nucleótidos intracelulares FdUMP y FUTP tienen vidas medias prolongadas.

Isoenzimas del citocromo P450 (CYP) afectadas: CYP2C9
Se cree que capecitabina y/o sus metabolitos son inhibidores de CYP2C9. No se han realizado estudios formales de interacción con otros fármacos distintos de la warfarina; sin embargo, también se han observado niveles elevados de fenitoína con la coadministración de capecitabina. Se recomienda precaución si es necesario el uso concomitante con sustratos de CYP2C9. Los estudios in vitro han indicado que la capecitabina y sus metabolitos (5′-DFUR, 5′-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhibieron el metabolismo de CYP1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 y 2E1.

Vía Oral:
Las concentraciones sanguíneas máximas de capecitabina se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la administración, y los niveles máximos de fluorouracilo se producen aproximadamente 2 horas; los alimentos retrasaron el Tmax de capecitabina y fluorouracilo en 1,5 horas. Los alimentos también reducen el grado de absorción de capecitabina, con una Cmax y un AUC medias reducidas en un 60% y un 35%, respectivamente; la Cmax y el AUC medias del fluorouracilo también se redujeron en un 43% y un 21%, respectivamente.

En un rango de dosificación de 500 a 3500 mg/m2 por día, la farmacocinética de capecitabina y su metabolito, 5’DFCR, es proporcional a la dosis y no cambia con el tiempo. Sin embargo, los aumentos en el AUC de 5′-DFUR y fluorouracilo son mayores que proporcionales al aumento de la dosis, y el AUC de fluorouracilo aumenta con el tiempo (p. ej., un 34 % más alto el día 14 que el día 1 de dosificación). La variabilidad entre pacientes en la Cmax y el AUC del fluorouracilo es superior al 85%. Después de la administración oral de capecitabina 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la proporción mediana de la concentración de fluorouracilo en tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 2,9 (rango, 0,9 a 8); Estas proporciones no se han evaluado en pacientes con cáncer de mama ni se han comparado con la infusión de fluorouracilo.