Daunorubicin / Daunorrubicina
Marca: Daunorubicin Hcl.
Indicaciones:
Para el tratamiento de la leucemia aguda no linfocítica, incluida la leucemia mielógena aguda (AML). Como terapia de inducción de la remisión de la leucemia aguda no linfocítica, en combinación con otros agentes anticancerígenos.
Para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (LLA). Como terapia de inducción de la remisión de ALL, en combinación con otros agentes anticancerígenos.
Daunorubicin / Daunorrubicina
Mecanismo de acción:
La citotoxicidad de la daunorrubicina se produce mediante mecanismos similares a los de otras antraciclinas. La daunorrubicina forma complejos con el ADN al intercalarse entre pares de bases del ADN, lo que hace que la hélice cambie de forma. Este simple acto de cambiar la conformación del ADN puede interferir con el alargamiento de la cadena al inhibir la ADN polimerasa y puede inhibir la síntesis de proteínas debido a los efectos sobre la ARN polimerasa. La daunorrubicina también afecta a la topoisomerasa II, una enzima responsable de las roturas de las cadenas de ADN durante la transcripción. La daunorrubicina estabiliza el complejo ADN-enzima inicial, lo que provoca roturas de la doble cadena del ADN. La daunorrubicina también sufre reducción para formar intermediarios de radicales libres de oxígeno. En presencia de oxígeno y catalizadores metálicos como Fe2+, la daunorrubicina se reduce al radical semiquona. En presencia de oxígeno, el radical semiquinona puede formar un superperóxido que en presencia de peróxido de hidrógeno forma radicales hidroxilo. Los radicales derivados de la daunorrubicina pueden inducir la peroxidación de los lípidos de la membrana, la escisión de la cadena de ADN y la oxidación directa de bases purínicas o pirimidínicas, tioles y aminas. La citotoxicidad de la daunorrubicina no es específica del ciclo celular, pero la mayoría ocurre en la fase S.
La resistencia a la daunorrubicina puede ocurrir a través de varios mecanismos. Uno de los mecanismos de resistencia más importantes es la resistencia a múltiples fármacos (MDR), que está mediada por una sobreexpresión de una glicoproteína P170. Esta proteína de membrana funciona como una bomba de eflujo de fármacos dependiente de energía en las células resistentes. Varios compuestos, incluida la ciclosporina, los análogos de la ciclosporina y el verapamilo, pueden bloquear esta proteína y revertir la resistencia. Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en la topoisomerasa II y la actividad del glutatión.
La formación de radicales libres inducida por la daunorrubicina también contribuye a su cardiotoxicidad. Una vez que la daunorrubicina ingresa a las células cardíacas, se reduce a un radical libre de antraciclina que se oxida rápidamente con oxígeno para formar el fármaco original y aniones superóxido. Normalmente, estos radicales superóxido se convierten nuevamente en oxígeno mediante la glutatión peroxidasa (GP); sin embargo, el corazón está esencialmente desprovisto de esta enzima. En consecuencia, el H2O2 se ve obligado a reaccionar con iones ferrosos (Fe2+) para formar el radical libre superhidróxido altamente tóxico que causa una peroxidación lipídica grave que conduce a una destrucción mitocondrial extensa. Tanto las células cardíacas como las malignas son ricas en mitocondrias. Además, estos radicales libres entrecruzan los grupos sulfhidrilo de los canales de liberación de calcio e inhiben la Ca-ATPasa, lo que conduce a un agotamiento extenso de las reservas de calcio del retículo sarcoplásmico (SR) y a la prevención de la restauración de las reservas de calcio en el SR, respectivamente.
*La daunorrubicina también tiene efectos antibacterianos e inmunosupresores.
Farmacocinética
La daunorrubicina se administra por vía intravenosa. Se distribuye rápidamente por todos los tejidos del cuerpo, concentrándose en el hígado, los ganglios linfáticos, los músculos, los riñones y el corazón; también se une a componentes celulares (p. ej., ácidos nucleicos). La daunorrubicina no parece cruzar la barrera hematoencefálica; sin embargo, cruza la barrera placentaria. Después de la administración de daunorrubicina, la vida media inicial es de 45 minutos y la vida media terminal es de 18,5 horas. La daunorrubicina se metaboliza ampliamente en el hígado mediante desmetilación y conjugación y en otros tejidos mediante aldo-ceto reductasas citoplasmáticas. El metabolito activo, daunorrubicinol, tiene una vida media de 26,7 horas. El daunorrubicinol representa el 40% y el 60% del fármaco total en plasma a los 30 minutos y 4 horas, respectivamente. La eliminación de daunorrubicina se produce mediante excreción biliar (40%) y urinaria (25%).
Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: P-gp
Daunorubicin is a substrate for the multi-drug resistance protein, P-glycoprotein (P-gp).
Vía Intravenosa:
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