Marca: COSMEGEN

Indicaciones:

Nilotinib
Mecanismo de acción:

Mecanismo de acción: la leucemia mielógena crónica es un trastorno mieloproliferativo causado por la translocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 (t 9,22), que también se conoce como cromosoma Filadelfia. El cromosoma Filadelfia combina la región del grupo de punto de interrupción (BCR) del cromosoma 22 y la porción de tirosina quinasa activa del gen de la leucemia murina de Abelson (ABL) del cromosoma 9. Nilotinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa diseñado para inhibir selectivamente la tirosina quinasa BCR-ABL. . Nilotinib es un inhibidor competitivo en el sitio de unión de ATP de BCR-ABL y previene la fosforilación de tirosina de las proteínas de transducción de señales intracelulares posteriores. Al igual que imatinib y dasatinib, nilotinib se une a una porción inactiva del dominio quinasa ABL y evita que la enzima se convierta a su conformación catalíticamente activa.
El bloqueo de la tirosina quinasa previene la proliferación de células BCR-ABL e induce la apoptosis. Los cambios en la proteína BCR-ABL, como las mutaciones puntuales y los cambios en la conformación del sitio de unión, son una fuente de enfermedad resistente a los medicamentos. Nilotinib es activo en 32 de 33 líneas celulares mutantes BCR-ABL resistentes a imatinib; la excepción es la mutación T315I. A diferencia de imatinib y dasatinib, nilotinib es selectivo para la quinasa ABL sobre las quinasas del receptor KIT y PDGF y la familia de quinasas Src. Además, nilotinib mejora la afinidad del sitio de unión al ofrecer grupos de unión alternativos mientras continúa uniéndose al sitio de unión de conformación inactiva de la tirosina quinasa ABL. La mayor selectividad de la quinasa y la afinidad del sitio de unión hacen que nilotinib sea 30 veces más potente que imatinib en líneas celulares de leucemia mieloide crónica sensibles a imatinib y de 3 a 7 veces más potente en líneas celulares de leucemia mieloide crónica resistente a imatinib.

Farmacocinética

Nilotinib se administra por vía oral. Aproximadamente el 98% es proteína unida al suero; la proporción sangre/suero es 0,68. El nilotinib se metaboliza mediante oxidación mediante las isoenzimas CYP3A4 (principal) y CYP2C8 (menor) en el hígado; no se han identificado metabolitos activos. La vida media de eliminación del nilotinib es de aproximadamente 17 horas (coeficiente de variación (CV), 69%) y el aclaramiento aparente medio es de aproximadamente 29 l/hora (CV, 61%). Después de una dosis única de nilotinib radiomarcado, el 93% de la dosis se eliminó principalmente en las heces en un plazo de 7 días, y el fármaco original representó el 69% de la dosis.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: CYP3A4, CYP2C8, P-gp.
Nilotinib es un sustrato moderadamente sensible de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP3A4. La administración concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 puede aumentar o disminuir significativamente las concentraciones de nilotinib. In vitro, nilotinib es un inhibidor de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, glicoproteína P (P-gp) y UGT1A1 e induce CYP2B6 y CYP2C8. Además, nilotinib es sustrato y P-gp in vitro. La coadministración de nilotinib y warfarina, un sustrato de CYP2C9, no alteró los parámetros farmacocinéticos de warfarina en un estudio de interacción farmacológica de dosis única.

Vía Oral:


La biodisponibilidad relativa de las cápsulas de nilotinib es aproximadamente del 50% en comparación con una solución de bebida oral. Sin embargo, una dosis única de dos cápsulas de nilotinib de 200 mg (cada una dispersa en 1 cucharadita de puré de manzana y administrada en 15 minutos) fue bioequivalente a una dosis única de dos cápsulas intactas de 200 mg. La exposición a nilotinib en estado estacionario depende de la dosis y muestra aumentos menores que proporcionales a la dosis en la exposición sistémica en dosis superiores a 400 mg una o dos veces al día. El aumento en la exposición a nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario es aproximadamente 2 veces para la dosis diaria y 3,8 veces para la dosis dos veces al día. El Tmax se alcanza a las 3 horas después de la administración oral. Después de la administración de 400 mg de nilotinib por vía oral dos veces al día, los valores medios de Cmax y AUC (0-12 h) en estado estacionario fueron 2260 ng/ml (coeficiente de variación (CV), 35 %) y 18 000 ng X hora/ml ( CV, 33%), respectivamente, en adultos con leucemia mielógena crónica (LMC) resistente o intolerante. Después de la administración de 300 mg de nilotinib por vía oral dos veces al día, los valores medios de Cmáx y AUC (0-12 h) en estado estacionario fueron 1540 ng/ml (CV, 48 %) y 13 337 ng X hora/ml (CV, 46 %). respectivamente, en adultos con leucemia mieloide crónica recién diagnosticada. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan el día 8.

Effect of Food: The bioavailability of nilotinib is significantly increased by food. The AUC value was increased 82% when nilotinib was taken 30 minutes prior to a high-fat meal (800 to 1,000 calories with 50% of total caloric content as fat) compared with the fasted state.

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