Marca: ONXOL

Indicaciones:

Para el tratamiento del cáncer de mama. Para el cáncer de mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia combinada o de una recaída dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante.

Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos administrado de forma secuencial a la quimioterapia combinada estándar que contiene doxorrubicina.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico que sobreexpresa la proteína HER2 en combinación con trastuzumab.

Para pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el cáncer de mama metastásico HER2 negativo, en combinación con bevacizumab†.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2 en combinación con carboplatino y trastuzumab†.

Para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2 positivo en combinación con trastuzumab, después de completar 4 ciclos de 5-fluorouracilo (5-FU) y ciclofosfamida (FEC-75)†.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en combinación con carboplatino†.

Para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama de alto riesgo, con receptor hormonal (HR) negativo y HER2 negativo (triple negativo) en etapa temprana, en combinación con carboplatino y pembrolizumab, seguido de pembrolizumab/ciclofosfamida/doxorrubicina†.

Para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama de alto riesgo, con receptor hormonal (HR) negativo y HER2 negativo (triple negativo) en etapa temprana, en combinación con carboplatino y pembrolizumab, seguido de pembrolizumab/ciclofosfamida/epirubicina†.

Para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC), PD-L1 positivo (CPS 10 o más), localmente recurrente, irresecable o metastásico, en combinación con pembrolizumab†.

Para el tratamiento de segunda línea del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA.

Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Para el tratamiento de primera línea del NSCLC, en combinación con cisplatino, en pacientes que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Para el tratamiento del NSCLC avanzado o metastásico en combinación con carboplatino†.

Para el tratamiento del NSCLC avanzado o metastásico en combinación con gemcitabina†.

Para el tratamiento de primera línea del NSCLC escamoso metastásico, en combinación con carboplatino y pembrolizumab†.

Para el tratamiento de primera línea del NSCLC irresecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico en combinación con carboplatino y bevacizumab†

Para el tratamiento de primera línea del NSCLC no escamoso metastásico sin mutaciones de EGFR o ALK, en combinación con bevacizumab, atezolizumab y carboplatino†.

Para el tratamiento del cáncer de ovario. Para el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario en combinación con cisplatino.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario en combinación con carboplatino†.

Para cáncer de ovario refractario o metastásico.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario en estadio III con una citorreducción óptima como infusión intraperitoneal e intravenosa en combinación con cisplatino intraperitoneal†.

Para el tratamiento de primera línea del cáncer de vejiga de células transicionales avanzado†, en combinación con carboplatino.

Para el tratamiento del cáncer de esófago de células escamosas metastásico o irresecable†, en combinación con cisplatino.

Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello de células escamosas avanzado†, en combinación con carboplatino y radioterapia.

Para la movilización de células madre de sangre periférica (PBSC)† en neoplasias hematológicas.

Para el tratamiento del cáncer de endometrio†. Para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente, en combinación con doxorrubicina y cisplatino†.

Para el tratamiento del cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente con deficiencia de reparación de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), en combinación con dostarlimab y carboplatino seguido de terapia con dostarlimab como agente único†.

Para el tratamiento de primera línea del timoma avanzado irresecable†, en combinación con carboplatino.

Para el tratamiento de primera línea del carcinoma tímico avanzado irresecable†, en combinación con carboplatino.

Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)†. Para SCLC en estadio extenso sin quimioterapia previa en combinación con topotecán†.

Para el tratamiento del SCLC recidivante como agente único†.

Para el tratamiento del SCLC recidivante en combinación con carboplatino†.

Para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de pene localmente avanzado o metastásico† en combinación con cisplatino e ifosfamida.

Paclitaxel
Mecanismo de acción:

Mecanismo de acción: Paclitaxel es un agente de quimioterapia antimicrotúbulos. Aunque ambos se unen a la tubulina, el mecanismo de acción del paclitaxel difiere del de los alcaloides de la vinca. Paclitaxel promueve el ensamblaje de microtúbulos y estabiliza su formación inhibiendo la despolimerización. Estos microtúbulos son extremadamente estables y no funcionales. Además de funcionar como componentes del aparato del huso dentro de la célula, los microtúbulos normales también mantienen la forma celular, ayudan en la motilidad celular, la unión y el transporte intracelular y modulan las interacciones con factores de crecimiento. El efecto principal del paclitaxel es inhibir el ciclo celular durante la mitosis. Paclitaxel también inhibe la transición de la fase G0 a la fase S al alterar la tubulina en la membrana celular y/o inhibir directamente el desmontaje del citoesqueleto, interrumpiendo el transporte y las comunicaciones intracelulares. Los microtúbulos están en equilibrio con los heterodímeros de tubulina, los componentes básicos de los microtúbulos, que consisten en de subunidades alfa y beta. Paclitaxel se une reversiblemente a los 31 aminoácidos N-terminales de la subunidad beta-tubulina del microtúbulo en lugar de a las subunidades de tubulina. El sitio de unión del paclitaxel es diferente del sitio de unión de la colchicina, las epipodofilotoxinas y la vinblastina. Paclitaxel desplaza el equilibrio hacia el ensamblaje de microtúbulos. Las células tratadas con paclitaxel muestran efectos morfológicos distintivos. Se observan múltiples haces de microtúbulos en las células tratadas con paclitaxel. Estos haces se forman durante todas las fases del ciclo celular. Los ásteres del huso anormales se forman durante la mitosis. Paclitaxel también induce la expresión del factor de necrosis tumoral alfa e inhibe la angiogénesis, aunque se desconoce el papel exacto de estas acciones en los efectos citotóxicos del paclitaxel. Paclitaxel actúa como sensibilizador a la radiación debido a su capacidad para detener el ciclo celular durante las fases premitótica G2 y mitótica, que son las más sensibles a los efectos de la radiación. El paclitaxel inducirá diversos efectos intracelulares dependiendo de la concentración intracelular y el tipo de célula. Los estudios in vitro han demostrado una concentración mínima para efectos citotóxicos. A medida que aumenta la concentración de taxanos, la dosis-respuesta disminuye. La exposición prolongada a taxanos es fundamental para la citotoxicidad y es más importante que aumentar la concentración del fármaco. La resistencia al paclitaxel puede desarrollarse mediante dos mecanismos diferentes. Las alteraciones en las subunidades de tubulina alfa y beta pueden disminuir la velocidad de polimerización en microtúbulos. Cuando esto ocurre, la administración de taxanos puede en realidad normalizar la tasa de ensamblaje de microtúbulos. El segundo mecanismo es a través de la resistencia a múltiples fármacos (MDR), que da como resultado una disminución de la acumulación y retención intracelular de fármacos. Este mecanismo de resistencia afecta principalmente a los agentes quimioterapéuticos naturales. La MDR se debe a la sobreexpresión del gen mdr-1, que codifica una glicoproteína P de membrana (P-gp) que actúa como una bomba de salida de fármacos. El grado de resistencia es proporcional a la cantidad de P-gp. No existe una resistencia cruzada completa entre los taxanos y las antraciclinas; No se ha determinado el papel exacto del MDR en la resistencia al paclitaxel..

Farmacocinética

El paclitaxel se administra por vía intravenosa; una formulación oral está siendo sometida a evaluación clínica. Paclitaxel sufre una farmacocinética no lineal debido a su distribución y/o metabolismo saturable. La farmacocinética no lineal es especialmente evidente cuando se administra durante períodos más cortos (es decir, 3 horas) en comparación con estudios iniciales de infusiones de 24 horas o más. Las implicaciones clínicas de la farmacocinética no lineal incluyen aumentos desproporcionados en el AUC, las concentraciones plasmáticas máximas y la toxicidad con los aumentos de dosis, mientras que las reducciones de dosis pueden conducir a una disminución de la citotoxicidad. Los sitios tisulares se saturan en concentraciones relativamente bajas (aquellas logradas con < 175 mg/m2 durante 3 horas) y el metabolismo se satura en dosis más altas (>= 175 mg/m2 durante 3 horas). Las concentraciones tisulares máximas no cambian significativamente; las dosis aumentan de 135 a 250 mg/m2 administradas en infusiones de 3 o 24 horas. La velocidad y el grado de saturación del tejido son mayores con programas de infusión más cortos. La neutropenia y, en menor medida, la neurotoxicidad se han asociado con la exposición de células por encima de una concentración plasmática crítica (> 0,05 micromolar/L) o con una mayor duración de la exposición y no se correlacionan con la dosis.

El paclitaxel se une ampliamente a proteínas (95 a 98%) a las proteínas tisulares, especialmente a la tubulina. Se distribuye ampliamente por todo el cuerpo excepto en el cerebro y los testículos. Después de una infusión de 3 horas, la vida media alfa es de 16 minutos, la vida media beta es de 140 minutos y la vida media de eliminación final es de aproximadamente 19 horas. El paclitaxel se metaboliza principalmente a través de las isoenzimas 2C8 del citocromo P-450 (CYP) a 6-alfa-hidroxipaclitaxel y, en menor medida, por 3A4 a los metabolitos menores 3′-p-hidroxipaclitaxel y 6-alfa,3′-para-dihidroxipaclitaxel. Pueden ocurrir alteraciones del metabolismo cuando se administran simultáneamente medicamentos que afectan el sistema CYP. Además, se han documentado interacciones farmacológicas dependientes de la secuencia con paclitaxel y otros agentes quimioterapéuticos. La eliminación se debe al metabolismo hepático, la excreción biliar y fecal y la unión a los tejidos. Aproximadamente entre el 70 y el 80 % de la dosis se elimina por las heces en 1 semana. Sólo entre el 1 y el 8% del paclitaxel se elimina sin cambios por la orina.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: CYP3A4, CYP2C8, P-gp
Paclitaxel es un sustrato de las isoenzimas 2C8 y 3A4 del citocromo P450 (CYP), y de la proteína de resistencia a múltiples fármacos, la glicoproteína P (P-gp).

Vía Oral:


Paclitaxel tiene poca disponibilidad oral debido a su alta afinidad por la glicoproteína P, una enzima transportadora de múltiples fármacos presente en niveles elevados en el tracto gastrointestinal. En estudios clínicos, se ha administrado paclitaxel oral en combinación con ciclosporina para mejorar la biodisponibilidad, ya que la ciclosporina bloquea la actividad de la glicoproteína P (ver Interacciones farmacológicas).

Vía Intraperitoneal:


Cuando se administra por vía intraperitoneal (IP), la exposición a la cavidad peritoneal excede la exposición al plasma en aproximadamente 1000 veces. Paclitaxel se elimina lentamente de la cavidad peritoneal, lo que hace que persistan concentraciones significativas dentro de la cavidad peritoneal durante > 24 a 48 horas después de una única administración IP. Se cree que la vida media terminal prolongada cuando se administra IP se debe al diluyente Cremophor El utilizado en el producto Taxol. En un ensayo pequeño, la vida media terminal del paclitaxel IP fue de 28,7 +/- 8,72 horas frente a una vida media terminal IV de 17 +/- 11,3 horas. La biodisponibilidad sistémica de paclitaxel IP en este estudio fue del 31,4 +/- 5,18%. La eliminación del líquido ascítico también es extremadamente lenta, con niveles detectables aún presentes después de 18 días y una vida media de desaparición aparente en el líquido ascítico de aproximadamente 140 horas.