Topotecan / Topotecan
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Topotecan / Topotecan
Clase:
Análogos de camptotecina.
DESCRIPCIÓN:
Un derivado de camptotecina, inhibidor de la topoisomerasa I.
Utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cuello uterino y cáncer de ovario.
Presentaciones:
*Oral: 0,25 mg, 1 mg
**Inyección intravenosa Pwd F/Sol: 4 mg
***Sol inyectable intravenoso: 1 mg, 1 ml
Puede causar mielosupresión severa; controlar de cerca los recuentos sanguíneos completos.
Description
Topotecan / Topotecan
Indicaciones:
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia inicial o posterior.
NOTA: Los pacientes deben tener un recuento inicial de neutrófilos superior a 1500 células/mm3 y un recuento inicial de plaquetas superior a 100 000 células/mm3 antes del primer ciclo de topotecán. NO administre ciclos posteriores de topotecán hasta que el recuento de neutrófilos sea superior a 1000 células/mm3, el recuento de plaquetas sea superior a 100 000 células/mm3 y la concentración de hemoglobina sea superior a 9 g/dL (puede ser necesaria una transfusión).
Dosis de infusión intravenosa Adultos.
Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
NOTA: Los pacientes deben tener un recuento de neutrófilos > 1500 células/mm3 y un recuento de plaquetas > 100.000 células/mm3 antes del inicio del topotecán. NO administre ciclos posteriores de topotecán hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1000 células/mm3, el recuento de plaquetas sea > 100 000 células/mm3 y la concentración de hemoglobina sea > 9 g/dL (puede ser necesaria una transfusión).
Para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) sensible al platino que progresó al menos 60 días después del inicio de la quimioterapia de primera línea. Dosis de infusión intravenosa Adultos.
Para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) recidivante en pacientes con una respuesta completa o parcial previa y a quienes les faltan al menos 45 días para finalizar la quimioterapia de primera línea. Dosis oral Adultos y Geriátricos.
Para SCLC en estadio extenso sin quimioterapia previa en combinación con paclitaxel†. Dosis de infusión intravenosa Adultos.
Para SCLC en estadio extenso sin quimioterapia previa secuencialmente después del tratamiento con cisplatino y etopósido†. Dosis de infusión intravenosa Adultos.
Para el tratamiento del cáncer de cuello uterino recurrente o persistente en estadio IV-B que no es susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia.
NOTA: Los pacientes deben tener un recuento de neutrófilos > 1500 células/mm3 y un recuento de plaquetas > 100.000 células/mm3 antes del inicio del topotecán. NO administre ciclos posteriores de topotecán hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1000 células/mm3, el recuento de plaquetas sea > 100 000 células/mm3 y la concentración de hemoglobina sea > 9 g/dL (puede ser necesaria una transfusión).
Dosis de infusión intravenosa Adultos.
Para el tratamiento del rabdomiosarcoma metastásico† en combinación con ciclofosfamida y vincristina alternando con VAC. Dosis de infusión intravenosa Adultos, adolescentes, niños y bebés.
Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)†. Para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado no tratado previamente en combinación con gemcitabina†. Dosis intravenosa Adultos.
Para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado en combinación con gemcitabina†. Dosis intravenosa Adultos.
Topotecan / Topotecan
Mecanismo de acción:
Todos los análogos de la camptotecina, incluido el topotecán, actúan inhibiendo la topoisomerasa I, una enzima celular implicada en el mantenimiento de la estructura topográfica del ADN durante la traducción, la transcripción y la mitosis. La topoisomerasa I alivia la tensión de torsión en la hélice del ADN durante la replicación y la transcripción del ARN al inducir roturas de una sola cadena. Al unirse con el complejo topoisomerasa I/ADN, el topotecán previene la relegación de las roturas monocatenarias. Sin embargo, esta actividad no es suficiente para causar citotoxicidad porque los complejos son fácilmente reversibles una vez que se elimina el fármaco. Se cree que la citotoxicidad del topotecán se debe al daño del ADN de doble cadena producido durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por topotecán, topoisomerasa I y ADN. Como resultado de esta formación de complejo, se inhiben tanto la reacción de escisión inicial como los pasos de relegación. Se produce un daño irreversible en el ADN cuando una horquilla de replicación del ADN encuentra el complejo topotecán-topoisomerasa I, lo que provoca roturas de la doble hebra del ADN (modelo de colisión de replicación). Las camptotecinas son altamente específicas de la fase S en su actividad debido al requisito de la síntesis de ADN. Los inhibidores de la síntesis de ADN, como la hidroxiurea, pueden proteger a las células de la citotoxicidad inducida por camptotecina. Al igual que otros agentes que dañan el ADN, las camptotecinas provocan la detención del ciclo en la fase G2; sin embargo, no se han determinado los mecanismos reales de muerte celular después de la administración de camptotecina.
Se ha propuesto el 'modelo de colisión de transcripción' para explicar la actividad celular de las camptotecinas independiente de la fase S. En este modelo, la colisión entre los complejos de escisión de topoisomerasa I que se encuentran en la cadena plantilla y la ARN polimerasa alargada da como resultado la detención de la transcripción y la conversión de los complejos de escisión de topoisomerasa I en roturas monocatenarias irreversibles. En última instancia, esta cascada produce la terminación de la transcripción del ARN en el sitio detenido, provoca la rotura de la doble hebra y la muerte celular.[28669] Los efectos celulares adicionales ejercidos por las camptotecinas incluyen la inhibición de la síntesis de ARN, la multiubiquitinación y la degradación de la topoisomerasa I, la reorganización de la cromatina y la activación de moléculas de transducción de señales. Otros efectos de las camptotecinas incluyen sensibilización a la radiación y efectos antivirales. Los inhibidores de la topoisomerasa I parecen inhibir las reparaciones iniciales del ADN, incluido el sellado de hebras rotas y la reparación del daño de las bases después de la radioterapia. Se ha demostrado que las camptotecinas disminuyen la replicación del VIH-1, pero no se ha establecido el mecanismo. Las camptotecinas pueden causar daños a nivel cromosómico. Sin embargo, se sabe poco sobre las posibles toxicidades a largo plazo de las camptotecinas. Otros agentes que dañan el ADN, como los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II, se han asociado con mutagenicidad y neoplasias malignas secundarias.
La exposición a inhibidores de la topoisomerasa I y II produce efectos antitumorales sinérgicos cuando se administran secuencialmente. Esto es secundario a la regulación positiva de los niveles de topoisomerasa y al aumento de la expresión del ARNm de topoisomerasa II después de 24 a 48 horas. Estos efectos se han ejemplificado utilizando xenoinjertos de tumores de ratones.
Los mecanismos de resistencia al topotecán incluyen una acumulación inadecuada del fármaco en el tumor secundaria a la sobreexpresión de MDR-1, glicoproteína P, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y/u otros transportadores que dan como resultado una mayor actividad de los mecanismos de eflujo. Las mutaciones puntuales de la topoisomerasa I confieren resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa a través de alternancias de los surcos mayor y menor del ADN, lo que resulta en inestabilidad del complejo ternario topotecán-topoisomerasa I-ADN. La pérdida de la localización nucleolar de la topoisomerasa I puede resultar en una disminución en la cantidad total de topoisomerasa I asociada con el ADN. La sobreexpresión de la proteína del gen I de complementación cruzada de reparación de rayos X (XRCC) conduce a la resistencia al topotecán en las células. La proteína XRCC participa en los mecanismos de reparación por escisión de bases. La sobreexpresión de bcl-2 se ha asociado con una resistencia relativa al topotecán. Las implicaciones clínicas de estos mecanismos de resistencia están bajo investigación.
Farmacocinética
El topotecán se administra por vía oral e intravenosa y aproximadamente un 35% se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 75 litros/m2, lo que indica que la forma lactona está ampliamente unida a los componentes del tejido; El topotecán atraviesa la barrera hematoencefálica y se ha medido en el líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 7% al 35%. Según un estudio pequeño (n = 4), la presencia o ausencia de líquido pleural o ascítico no afecta el aclaramiento del topotecán, las vidas medias de disposición terminal ni las proporciones AUC de lactona respecto al fármaco total en plasma. Sufre una hidrólisis reversible dependiente del pH de su fracción lactona, existiendo un equilibrio entre las formas lactona y hidroxiácido (carboxilato) de anillo abierto. A un pH de 4 o menos, la forma lactona farmacológicamente activa está presente exclusivamente, mientras que a un pH fisiológico predomina la forma de hidroxiácido de anillo abierto. Los estudios in vitro indican que el topotecán se metaboliza a un metabolito N-desmetilado. La proporción media de metabolito: AUC original fue inferior al 10 % para el topotecán total y la lactona de topotecán después de la administración oral y aproximadamente al 3 % después de la administración intravenosa.
La recuperación general del material relacionado con el fármaco después de 5 dosis diarias de topotecán fue del 57 % después de la administración oral y del 73,4 % (+/- 2,3 %) después de la administración intravenosa. Se recuperó en la orina un valor medio del 20 % de la dosis oral y del 51 % (+/- 3 %) de la dosis IV como topotecán total; El 2 % y el 3 % (+/- 1 %), respectivamente, se recuperaron en la orina como N-desmetil topotecán. La eliminación fecal del topotecán total representó el 33% de la dosis después de la administración oral y el 18% (+/- 4%) después de la administración intravenosa; El 1,5% y el 1,7% (+/- 0,6%), respectivamente, se excretaron en las heces como N-desmetil topotecán. Se ha identificado en la orina un metabolito O-glucurónido tanto del topotecán como del N-desmetiltopotecán. En general, el metabolito N-desmetilo contribuyó en promedio con menos del 6% (rango, 4% a 8%) del material total relacionado con el fármaco contabilizado en la orina y las heces.
Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: BCRP, glicoproteína P (P-gp) El topotecán es un sustrato de BCRP y P-gp. Los estudios de inhibición in vitro indican que el topotecán no se ve afectado por la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A o la dihidropirimidina deshidrogenasa.
Vía Intravenosa:
La hidrólisis de la lactona a la forma de anillo abierto de topotecán ocurre inmediatamente después de la infusión, con una proporción lactona:topotecán total de 0,69 al final de una infusión de 30 minutos. Después de la infusión, topotecán presenta un modelo farmacocinético de dos compartimentos con una vida media terminal de 2 a 3 horas. En dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 (0,1 a 0,3 veces la dosis recomendada de agente único), el AUC es aproximadamente proporcional a la dosis.
Vía Oral
Después de dosis de 1,2 a 3,1 mg/m2 (0,52 a 1,35 veces la dosis recomendada) al día durante 5 días, el área bajo la curva (AUC) aumentó proporcionalmente con la dosis. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) fue de 1 a 2 horas, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 40%. Después de una comida rica en grasas, el AUC fue similar al de los estados con alimentación y ayuno, aunque el Tmax se retrasó de 1,5 a 3 horas para el topotecán lactona y de 3 a 4 horas para el topotecán total. La vida media terminal media fue de 3 a 6 horas después de la administración oral.
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Mecanismo de acción:
Todos los análogos de la camptotecina, incluido el topotecán, actúan inhibiendo la topoisomerasa I, una enzima celular implicada en el mantenimiento de la estructura topográfica del ADN durante la traducción, la transcripción y la mitosis. La topoisomerasa I alivia la tensión de torsión en la hélice del ADN durante la replicación y la transcripción del ARN al inducir roturas de una sola cadena. Al unirse con el complejo topoisomerasa I/ADN, el topotecán previene la relegación de las roturas monocatenarias. Sin embargo, esta actividad no es suficiente para causar citotoxicidad porque los complejos son fácilmente reversibles una vez que se elimina el fármaco. Se cree que la citotoxicidad del topotecán se debe al daño del ADN de doble cadena producido durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por topotecán, topoisomerasa I y ADN. Como resultado de esta formación de complejo, se inhiben tanto la reacción de escisión inicial como los pasos de relegación. Se produce un daño irreversible en el ADN cuando una horquilla de replicación del ADN encuentra el complejo topotecán-topoisomerasa I, lo que provoca roturas de la doble hebra del ADN (modelo de colisión de replicación). Las camptotecinas son altamente específicas de la fase S en su actividad debido al requisito de la síntesis de ADN. Los inhibidores de la síntesis de ADN, como la hidroxiurea, pueden proteger a las células de la citotoxicidad inducida por camptotecina. Al igual que otros agentes que dañan el ADN, las camptotecinas provocan la detención del ciclo en la fase G2; sin embargo, no se han determinado los mecanismos reales de muerte celular después de la administración de camptotecina.
Se ha propuesto el 'modelo de colisión de transcripción' para explicar la actividad celular de las camptotecinas independiente de la fase S. En este modelo, la colisión entre los complejos de escisión de topoisomerasa I que se encuentran en la cadena plantilla y la ARN polimerasa alargada da como resultado la detención de la transcripción y la conversión de los complejos de escisión de topoisomerasa I en roturas monocatenarias irreversibles. En última instancia, esta cascada produce la terminación de la transcripción del ARN en el sitio detenido, provoca la rotura de la doble hebra y la muerte celular.[28669] Los efectos celulares adicionales ejercidos por las camptotecinas incluyen la inhibición de la síntesis de ARN, la multiubiquitinación y la degradación de la topoisomerasa I, la reorganización de la cromatina y la activación de moléculas de transducción de señales. Otros efectos de las camptotecinas incluyen sensibilización a la radiación y efectos antivirales. Los inhibidores de la topoisomerasa I parecen inhibir las reparaciones iniciales del ADN, incluido el sellado de hebras rotas y la reparación del daño de las bases después de la radioterapia. Se ha demostrado que las camptotecinas disminuyen la replicación del VIH-1, pero no se ha establecido el mecanismo. Las camptotecinas pueden causar daños a nivel cromosómico. Sin embargo, se sabe poco sobre las posibles toxicidades a largo plazo de las camptotecinas. Otros agentes que dañan el ADN, como los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II, se han asociado con mutagenicidad y neoplasias malignas secundarias.
La exposición a inhibidores de la topoisomerasa I y II produce efectos antitumorales sinérgicos cuando se administran secuencialmente. Esto es secundario a la regulación positiva de los niveles de topoisomerasa y al aumento de la expresión del ARNm de topoisomerasa II después de 24 a 48 horas. Estos efectos se han ejemplificado utilizando xenoinjertos de tumores de ratones.
Los mecanismos de resistencia al topotecán incluyen una acumulación inadecuada del fármaco en el tumor secundaria a la sobreexpresión de MDR-1, glicoproteína P, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y/u otros transportadores que dan como resultado una mayor actividad de los mecanismos de eflujo. Las mutaciones puntuales de la topoisomerasa I confieren resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa a través de alternancias de los surcos mayor y menor del ADN, lo que resulta en inestabilidad del complejo ternario topotecán-topoisomerasa I-ADN. La pérdida de la localización nucleolar de la topoisomerasa I puede resultar en una disminución en la cantidad total de topoisomerasa I asociada con el ADN. La sobreexpresión de la proteína del gen I de complementación cruzada de reparación de rayos X (XRCC) conduce a la resistencia al topotecán en las células. La proteína XRCC participa en los mecanismos de reparación por escisión de bases. La sobreexpresión de bcl-2 se ha asociado con una resistencia relativa al topotecán. Las implicaciones clínicas de estos mecanismos de resistencia están bajo investigación.
Farmacocinética
El topotecán se administra por vía oral e intravenosa y aproximadamente un 35% se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 75 litros/m2, lo que indica que la forma lactona está ampliamente unida a los componentes del tejido; El topotecán atraviesa la barrera hematoencefálica y se ha medido en el líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 7% al 35%. Según un estudio pequeño (n = 4), la presencia o ausencia de líquido pleural o ascítico no afecta el aclaramiento del topotecán, las vidas medias de disposición terminal ni las proporciones AUC de lactona respecto al fármaco total en plasma. Sufre una hidrólisis reversible dependiente del pH de su fracción lactona, existiendo un equilibrio entre las formas lactona y hidroxiácido (carboxilato) de anillo abierto. A un pH de 4 o menos, la forma lactona farmacológicamente activa está presente exclusivamente, mientras que a un pH fisiológico predomina la forma de hidroxiácido de anillo abierto. Los estudios in vitro indican que el topotecán se metaboliza a un metabolito N-desmetilado. La proporción media de metabolito: AUC original fue inferior al 10 % para el topotecán total y la lactona de topotecán después de la administración oral y aproximadamente al 3 % después de la administración intravenosa.
La recuperación general del material relacionado con el fármaco después de 5 dosis diarias de topotecán fue del 57 % después de la administración oral y del 73,4 % (+/- 2,3 %) después de la administración intravenosa. Se recuperó en la orina un valor medio del 20 % de la dosis oral y del 51 % (+/- 3 %) de la dosis IV como topotecán total; El 2 % y el 3 % (+/- 1 %), respectivamente, se recuperaron en la orina como N-desmetil topotecán. La eliminación fecal del topotecán total representó el 33% de la dosis después de la administración oral y el 18% (+/- 4%) después de la administración intravenosa; El 1,5% y el 1,7% (+/- 0,6%), respectivamente, se excretaron en las heces como N-desmetil topotecán. Se ha identificado en la orina un metabolito O-glucurónido tanto del topotecán como del N-desmetiltopotecán. En general, el metabolito N-desmetilo contribuyó en promedio con menos del 6% (rango, 4% a 8%) del material total relacionado con el fármaco contabilizado en la orina y las heces.
Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: BCRP, glicoproteína P (P-gp) El topotecán es un sustrato de BCRP y P-gp. Los estudios de inhibición in vitro indican que el topotecán no se ve afectado por la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A o la dihidropirimidina deshidrogenasa.
Vía Intravenosa:
La hidrólisis de la lactona a la forma de anillo abierto de topotecán ocurre inmediatamente después de la infusión, con una proporción lactona:topotecán total de 0,69 al final de una infusión de 30 minutos. Después de la infusión, topotecán presenta un modelo farmacocinético de dos compartimentos con una vida media terminal de 2 a 3 horas. En dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 (0,1 a 0,3 veces la dosis recomendada de agente único), el AUC es aproximadamente proporcional a la dosis.
Vía Oral
Después de dosis de 1,2 a 3,1 mg/m2 (0,52 a 1,35 veces la dosis recomendada) al día durante 5 días, el área bajo la curva (AUC) aumentó proporcionalmente con la dosis. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) fue de 1 a 2 horas, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 40%. Después de una comida rica en grasas, el AUC fue similar al de los estados con alimentación y ayuno, aunque el Tmax se retrasó de 1,5 a 3 horas para el topotecán lactona y de 3 a 4 horas para el topotecán total. La vida media terminal media fue de 3 a 6 horas después de la administración oral.
*No todos los productos ofrecidos en este sitio web han sido aprobados por COFEPRIS, EUA, EULA, FDA, MHRA, o WHO; para prevenir, tratar o curar cualquier condición médica, dolencia o enfermedad. Algunos están únicamente para estudios "In-Vitro" (en latín: en vidrio realizado fuera del cuerpo)
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