Tocilizumab 400mg
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Tocilizumab
Class:
Anticuerpos monoclonales antirreumáticos
Inhibidores de interleucina-6 (IL-6)
DESCRIPCIÓN:
Anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del receptor de IL-6
Se utiliza en adultos para la artritis reumatoide (AR) de moderada a grave, la arteritis de células gigantes (arteritis temporal), la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, el síndrome de liberación de citoquinas y la COVID-19; utilizado en pacientes pediátricos de 2 años y mayores con artritis idiopática juvenil (AIJ) activa o síndrome de liberación de citocinas; EUA para COVID-19 en pacientes pediátricos de 2 años y mayores
Description
TOCILIZUMAB
Indicaciones:
Para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), debida a la infección por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en pacientes hospitalizados que reciben corticosteroides sistémicos y requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o no invasiva, o Oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa. Para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en personas que han tenido una respuesta inadecuada a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa. Para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas (SLC) grave o potencialmente mortal inducido por células T del receptor de antígeno quimérico (CAR). Para ralentizar la tasa de deterioro de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (SSc-ILD). Para el tratamiento de la arteritis temporal, también conocida como arteritis de células gigantes (ACG). Para el tratamiento de la esclerodermia sistémica (esclerosis sistémica)†.
Tocilizumab
Mecanismo de Acción:
Tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6 uniéndose competitivamente a receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membrana. La IL-6 es una citocina proinflamatoria que participa en diversos procesos fisiológicos, como la activación de células T, la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, el inicio de la síntesis de proteínas de fase aguda hepática y la estimulación de la proliferación y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas. La IL-6 es producida por varios tipos de células, incluidas las células T y B, los linfocitos, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 también es producida por células sinoviales y endoteliales, lo que conduce a la producción local de IL-6 en articulaciones afectadas por procesos inflamatorios como la artritis reumatoide.
Farmacocinética:
Tocilizumab se administra por vía subcutánea o intravenosa en forma de infusión. La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal, que es una combinación de aclaramiento lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a que el aclaramiento total depende de las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía según el nivel de concentración sérica. En concentraciones más altas, el aclaramiento está determinado principalmente por el aclaramiento lineal, que se estimó en 12,5 ml/hora. El espacio libre lineal aumenta con el tamaño del cuerpo. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración juega un papel importante en concentraciones bajas. La vida media de tocilizumab depende de la concentración.
La farmacocinética de tocilizumab en adultos con COVID-19 se estimó mediante un análisis farmacocinético poblacional de 380 pacientes tratados con dosis intravenosas de 8 mg/kg. El volumen de distribución (Vd) fue de 8,75 L (4,52 Vd central y 4,23 Vd periférico). El aclaramiento lineal promedio en el análisis farmacocinético de la población se estimó en 17,6 ml/hora en pacientes con categoría 3 de la escala ordinal (OS) inicial (es decir, pacientes que requieren oxígeno suplementario), 22,5 ml/hora en pacientes con categoría 4 de OS inicial (es decir, , pacientes que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva), 29 ml/hora en pacientes con categoría 5 de SG inicial (es decir, pacientes que requieren ventilación mecánica) y 35,4 ml/hora en pacientes con categoría 6 de SG inicial (es decir, pacientes que requieren ECMO o ventilación mecánica más soporte orgánico adicional). Después de una única infusión de 8 mg/kg, las concentraciones séricas estaban por debajo del límite de cuantificación después de 35 días en promedio.
Un modelo farmacocinético poblacional, basado en datos de pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab intravenoso o subcutáneo, encontró una vida media terminal de aproximadamente 21,5 días con altas concentraciones séricas y aclaramiento lineal de tocilizumab. Entre los pacientes adultos con artritis reumatoide (AR), el Vd de tocilizumab en estado estacionario fue de 6,4 L: el Vd central fue de 3,5 L y el Vd periférico fue de 2,9 L. Para los pacientes con artritis reumatoide, la vida media aparente dependiente de la concentración en estado estacionario es de hasta 11 días para 4 mg/kg/dosis IV, hasta 13 días para 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, hasta 13 días para 162 mg por vía subcutánea cada semana y 5 días para 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. Para adultos con arteritis de células gigantes (ACG) en estado estacionario, la vida media efectiva de 162 mg por vía subcutánea cada semana y cada dos semanas fue de 18,3 a 18,9 días y de 4,2 a 7,9 días, respectivamente. Después de 6 mg/kg IV cada 4 semanas a pacientes con ACG, la vida media aparente dependiente de la concentración fue de 13,2 días. En pacientes con ACG, el Vd en estado estacionario fue de 7,46 L: el Vd central fue de 4,09 L y el Vd periférico fue de 3,37 L. Para adultos con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (ES-EPI) en estado estacionario, la media efectiva la vida con 162 mg por vía subcutánea cada semana fue de entre 12,1 y 13 días. En pacientes con EPI-ES, el Vd en estado estacionario fue de 6,74 L: el Vd central fue de 4,16 L y el Vd periférico fue de 2,58 L.
Se observaron disminuciones en la proteína C reactiva dentro de los rangos normales ya en la semana 2 después del inicio de la dosis de 4 mg/kg/dosis u 8 mg/kg/dosis de tocilizumab en adultos con AR. Se observaron disminuciones en el factor reumatoide, la velocidad de sedimentación globular, el amiloide A sérico, el fibrinógeno y los aumentos en la hemoglobina con ambas dosis de tocilizumab, pero las mayores mejoras se observaron con la dosis de 8 mg/kg. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquier población de pacientes analizada hasta el momento no indican ninguna relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos antidrogas.
Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 (CYP450) afectados: Desconocido, Posiblemente Influya en la Actividad de la Enzima CYP
Los datos in vitro sugieren que la IL-6 reduce la expresión del ARNm de varias isoenzimas CYP450, incluidas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y esta expresión reducida se revirtió mediante la coincubación con tocilizumab en concentraciones clínicamente relevantes. En consecuencia, la inhibición de la señalización de IL-6 en pacientes tratados con tocilizumab puede restaurar las actividades de CYP450 a niveles más altos que aquellos en ausencia del fármaco, lo que lleva a un aumento del metabolismo de los fármacos que son sustratos de CYP450. Se desconoce el efecto del fármaco sobre el CYP2C8 o los transportadores de fármacos (p. ej., glicoproteína P).
La restauración de las actividades de la enzima CYP450 puede ser clínicamente relevante para los fármacos sustrato de CYP450 con un índice terapéutico estrecho (NTI), donde la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar el tratamiento con tocilizumab, se debe realizar un seguimiento terapéutico del efecto o la concentración del fármaco NTI; ajuste la dosis del medicamento NTI según sea necesario. Se debe tener precaución cuando tocilizumab se coadministra con medicamentos en los que no es deseable una disminución de la eficacia (p. ej., anticonceptivos orales, que son sustratos del CYP3A4). El efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP450 puede persistir durante varias semanas después de suspender tocilizumab.
Vía Intravenosa:
La farmacocinética de tocilizumab en adultos con COVID-19 se estimó mediante un análisis farmacocinético poblacional de 380 pacientes tratados con dosis intravenosas de 8 mg/kg. La mediana estimada de la concentración plasmática máxima (Cmax) y la Cmax el día 28 fueron 151 mcg/ml (rango: 77,5 a 319 mcg/ml) y 0,229 mcg/ml (rango: 0,00119 a 19,4 mcg/ml), respectivamente, después de una única dosis. dosis. Después de 2 dosis, separadas por 8 horas, la mediana de Cmax estimada fue de 290 mcg/ml (rango: 152 a 604 mcg/ml) y la Cmax el día 28 fue de 7,04 mcg/ml (0,00474 a 54,8 mcg/ml).
Después de recibir 4 mg/kg/dosis IV u 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, se observó un aumento más que proporcional a la dosis en la exposición sistémica y en la concentración mínima en pacientes con artritis reumatoide (AR). En estado estacionario, la concentración media con una dosis de 8 mg/kg fue 3 veces mayor que la exposición sistémica después de una dosis de 4 mg/kg. La concentración mínima en estado estacionario con una dosis de 8 mg/kg fue 134 veces mayor que la concentración mínima después de una dosis de 4 mg/kg. Por el contrario, la concentración máxima de tocilizumab (Cmax) aumentó proporcionalmente a la dosis. Después de 4 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, la Cmin mediana (rango) estimada en estado estacionario fue de 18 mcg/mL (8,9 a 50,7 mcg/mL), la Cmin mediana (rango) en estado estacionario fue de 0,1 mcg/ml ml (0,0 a 14,6 mcg/ml) y la mediana (rango) de Cmax en estado estacionario fue de 86,1 mcg/ml (44,8 a 202 mcg/ml). Se alcanzó el noventa por ciento del estado estacionario después de la primera dosis para Cmax y AUC y después de la cuarta dosis para Cmin. Después de 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, la mediana (rango) Cmin en estado estacionario fue de 54 mcg/mL (17 a 260 mcg/mL), la mediana (rango) Cmin en estado estacionario 13,4 mcg/mL (0,1 a 154 mcg/ml) y la mediana (rango) de Cmax en estado estacionario fue de 176 mcg/ml (75,4 a 557 mcg/ml). Aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó después de la primera dosis para Cmax, después de la tercera dosis para AUC y después de la cuarta dosis para Cmin. En un análisis farmacocinético no compartimental de 22 pacientes con arteritis de células gigantes (ACG) tratados con 6 mg/kg IV cada 4 semanas, la mediana (rango) de Cmax, Cmin y Cmedia en estado estacionario fue de 178 mcg/ml (115 a 320 mcg/ml), 22,7 mcg/ml (3,38 a 54,5 mcg/ml) y 57,5 mcg/ml (32,9 a 110 mcg/ml), respectivamente. Las concentraciones mínimas en estado de equilibrio con tocilizumab intravenoso estuvieron dentro del rango de las observadas en pacientes con ACG tratados con 162 mg por vía subcutánea cada semana o cada dos semanas. Según la exposición farmacocinética y la extrapolación entre pacientes con AR y ACG, cuando tocilizumab se administra en mg/kg, no se recomiendan dosis superiores a 600 mg por infusión en pacientes con ACG.
Vía Subcutánea:
Después de la administración semanal o cada dos semanas de 162 mg de tocilizumab subcutáneo a pacientes con artritis reumatoide (AR), se alcanzó el estado estacionario después de 10 semanas y 12 semanas, respectivamente. En estado estacionario, la Cmedia mediana (rango) estimada fue de 47,3 mcg/ml (de 2,4 a 147 mcg/ml), la Cmin fue de 42,9 mcg/ml (de 1,3 a 144 mcg/ml) y la Cmax fue de 49,8 mcg/ml (de 3 a 147 mcg/ml). 150 mcg/mL) con dosificación subcutánea una vez a la semana. Después de la administración subcutánea cada dos semanas, la mediana estimada (rango) de la Cmedia fue de 9,2 mcg/ml (de 0,2 a 43,6 mcg/ml), la Cmin fue de 4,1 mcg/ml (de 0,0 a 34,2 mcg/ml) y la Cmax fue de 12,1 mcg/ml. (0,4 a 49,3 mcg/ml) en estado estacionario. Las exposiciones sistémicas con una dosis una vez a la semana fueron 5,1 veces mayores para la Cmedia y 10,5 veces mayores para la Cmín en comparación con la dosis cada dos semanas. La acumulación de Cmin fue mayor después de los regímenes subcutáneos, tanto una vez a la semana como cada dos semanas, en comparación con la administración intravenosa y se espera en función del aclaramiento no lineal a concentraciones más bajas. Se alcanzó más del 90% del valor de Cmax en estado estacionario después de la quinta dosis con el régimen una vez por semana y la 12.ª dosis con el régimen cada dos semanas. El noventa por ciento de los valores en estado estacionario para la Cmedia y la Cmin se alcanzaron después de la sexta y duodécima inyecciones, para los regímenes cada dos semanas y una vez por semana, respectivamente.
En pacientes, en estado estacionario, con arteritis de células gigantes (ACG) que recibieron 162 mg de tocilizumab por vía subcutánea cada semana, la mediana estimada (rango) de Cmax fue de 72,1 mcg/ml (de 12,2 a 151 mcg/ml), la Cmin fue de 67,2 mcg/ml. ml (10,7 a 145 mcg/ml) y la Cmedia fue de 70,6 mcg/ml (11,7 a 149 mcg/ml). Para los pacientes en estado estacionario que recibieron 162 mg cada dos semanas, la mediana estimada (rango) de Cmáx, Cmín y Cmedia fueron 17,2 mcg/ml (1,1 a 56,2 mcg/ml), 7,7 mcg/ml (0,1 a 37,3 mcg/ml). ml) y 13,7 mcg/ml (0,5 a 49 mcg/ml), respectivamente. El estado de equilibrio se alcanzó a las 17 y 14 semanas después de regímenes de dosificación una vez a la semana y cada dos semanas, respectivamente.
Después de la administración de 162 mg de tocilizumab por vía subcutánea cada semana para la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, la mediana estimada (rango) de Cmax fue de 52,5 mcg/ml (de 14,8 a 121 mcg/ml), la Cmin fue de 47,2 mcg/ml (de 10,8 a 114 mcg /mL), y la Cmedia fue de 50,4 mcg/mL (13,4 a 119 mcg/mL) en estado estacionario. El estado de equilibrio se alcanzó después de 13 semanas de tratamiento. Los índices de acumulación de Cmedia, Cmín y Cmáx fueron 7,11, 6,56 y 5,89, respectivamente.
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Mecanismo de Acción:
Tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6 uniéndose competitivamente a receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membrana. La IL-6 es una citocina proinflamatoria que participa en diversos procesos fisiológicos, como la activación de células T, la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, el inicio de la síntesis de proteínas de fase aguda hepática y la estimulación de la proliferación y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas. La IL-6 es producida por varios tipos de células, incluidas las células T y B, los linfocitos, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 también es producida por células sinoviales y endoteliales, lo que conduce a la producción local de IL-6 en articulaciones afectadas por procesos inflamatorios como la artritis reumatoide.
Farmacocinética:
Tocilizumab se administra por vía subcutánea o intravenosa en forma de infusión. La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal, que es una combinación de aclaramiento lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a que el aclaramiento total depende de las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía según el nivel de concentración sérica. En concentraciones más altas, el aclaramiento está determinado principalmente por el aclaramiento lineal, que se estimó en 12,5 ml/hora. El espacio libre lineal aumenta con el tamaño del cuerpo. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración juega un papel importante en concentraciones bajas. La vida media de tocilizumab depende de la concentración.
La farmacocinética de tocilizumab en adultos con COVID-19 se estimó mediante un análisis farmacocinético poblacional de 380 pacientes tratados con dosis intravenosas de 8 mg/kg. El volumen de distribución (Vd) fue de 8,75 L (4,52 Vd central y 4,23 Vd periférico). El aclaramiento lineal promedio en el análisis farmacocinético de la población se estimó en 17,6 ml/hora en pacientes con categoría 3 de la escala ordinal (OS) inicial (es decir, pacientes que requieren oxígeno suplementario), 22,5 ml/hora en pacientes con categoría 4 de OS inicial (es decir, , pacientes que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva), 29 ml/hora en pacientes con categoría 5 de SG inicial (es decir, pacientes que requieren ventilación mecánica) y 35,4 ml/hora en pacientes con categoría 6 de SG inicial (es decir, pacientes que requieren ECMO o ventilación mecánica más soporte orgánico adicional). Después de una única infusión de 8 mg/kg, las concentraciones séricas estaban por debajo del límite de cuantificación después de 35 días en promedio.
Un modelo farmacocinético poblacional, basado en datos de pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab intravenoso o subcutáneo, encontró una vida media terminal de aproximadamente 21,5 días con altas concentraciones séricas y aclaramiento lineal de tocilizumab. Entre los pacientes adultos con artritis reumatoide (AR), el Vd de tocilizumab en estado estacionario fue de 6,4 L: el Vd central fue de 3,5 L y el Vd periférico fue de 2,9 L. Para los pacientes con artritis reumatoide, la vida media aparente dependiente de la concentración en estado estacionario es de hasta 11 días para 4 mg/kg/dosis IV, hasta 13 días para 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, hasta 13 días para 162 mg por vía subcutánea cada semana y 5 días para 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. Para adultos con arteritis de células gigantes (ACG) en estado estacionario, la vida media efectiva de 162 mg por vía subcutánea cada semana y cada dos semanas fue de 18,3 a 18,9 días y de 4,2 a 7,9 días, respectivamente. Después de 6 mg/kg IV cada 4 semanas a pacientes con ACG, la vida media aparente dependiente de la concentración fue de 13,2 días. En pacientes con ACG, el Vd en estado estacionario fue de 7,46 L: el Vd central fue de 4,09 L y el Vd periférico fue de 3,37 L. Para adultos con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (ES-EPI) en estado estacionario, la media efectiva la vida con 162 mg por vía subcutánea cada semana fue de entre 12,1 y 13 días. En pacientes con EPI-ES, el Vd en estado estacionario fue de 6,74 L: el Vd central fue de 4,16 L y el Vd periférico fue de 2,58 L.
Se observaron disminuciones en la proteína C reactiva dentro de los rangos normales ya en la semana 2 después del inicio de la dosis de 4 mg/kg/dosis u 8 mg/kg/dosis de tocilizumab en adultos con AR. Se observaron disminuciones en el factor reumatoide, la velocidad de sedimentación globular, el amiloide A sérico, el fibrinógeno y los aumentos en la hemoglobina con ambas dosis de tocilizumab, pero las mayores mejoras se observaron con la dosis de 8 mg/kg. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquier población de pacientes analizada hasta el momento no indican ninguna relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos antidrogas.
Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 (CYP450) afectados: Desconocido, Posiblemente Influya en la Actividad de la Enzima CYP
Los datos in vitro sugieren que la IL-6 reduce la expresión del ARNm de varias isoenzimas CYP450, incluidas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y esta expresión reducida se revirtió mediante la coincubación con tocilizumab en concentraciones clínicamente relevantes. En consecuencia, la inhibición de la señalización de IL-6 en pacientes tratados con tocilizumab puede restaurar las actividades de CYP450 a niveles más altos que aquellos en ausencia del fármaco, lo que lleva a un aumento del metabolismo de los fármacos que son sustratos de CYP450. Se desconoce el efecto del fármaco sobre el CYP2C8 o los transportadores de fármacos (p. ej., glicoproteína P).
La restauración de las actividades de la enzima CYP450 puede ser clínicamente relevante para los fármacos sustrato de CYP450 con un índice terapéutico estrecho (NTI), donde la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar el tratamiento con tocilizumab, se debe realizar un seguimiento terapéutico del efecto o la concentración del fármaco NTI; ajuste la dosis del medicamento NTI según sea necesario. Se debe tener precaución cuando tocilizumab se coadministra con medicamentos en los que no es deseable una disminución de la eficacia (p. ej., anticonceptivos orales, que son sustratos del CYP3A4). El efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP450 puede persistir durante varias semanas después de suspender tocilizumab.
Vía Intravenosa:
La farmacocinética de tocilizumab en adultos con COVID-19 se estimó mediante un análisis farmacocinético poblacional de 380 pacientes tratados con dosis intravenosas de 8 mg/kg. La mediana estimada de la concentración plasmática máxima (Cmax) y la Cmax el día 28 fueron 151 mcg/ml (rango: 77,5 a 319 mcg/ml) y 0,229 mcg/ml (rango: 0,00119 a 19,4 mcg/ml), respectivamente, después de una única dosis. dosis. Después de 2 dosis, separadas por 8 horas, la mediana de Cmax estimada fue de 290 mcg/ml (rango: 152 a 604 mcg/ml) y la Cmax el día 28 fue de 7,04 mcg/ml (0,00474 a 54,8 mcg/ml).
Después de recibir 4 mg/kg/dosis IV u 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, se observó un aumento más que proporcional a la dosis en la exposición sistémica y en la concentración mínima en pacientes con artritis reumatoide (AR). En estado estacionario, la concentración media con una dosis de 8 mg/kg fue 3 veces mayor que la exposición sistémica después de una dosis de 4 mg/kg. La concentración mínima en estado estacionario con una dosis de 8 mg/kg fue 134 veces mayor que la concentración mínima después de una dosis de 4 mg/kg. Por el contrario, la concentración máxima de tocilizumab (Cmax) aumentó proporcionalmente a la dosis. Después de 4 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, la Cmin mediana (rango) estimada en estado estacionario fue de 18 mcg/mL (8,9 a 50,7 mcg/mL), la Cmin mediana (rango) en estado estacionario fue de 0,1 mcg/ml ml (0,0 a 14,6 mcg/ml) y la mediana (rango) de Cmax en estado estacionario fue de 86,1 mcg/ml (44,8 a 202 mcg/ml). Se alcanzó el noventa por ciento del estado estacionario después de la primera dosis para Cmax y AUC y después de la cuarta dosis para Cmin. Después de 8 mg/kg/dosis IV cada 4 semanas, la mediana (rango) Cmin en estado estacionario fue de 54 mcg/mL (17 a 260 mcg/mL), la mediana (rango) Cmin en estado estacionario 13,4 mcg/mL (0,1 a 154 mcg/ml) y la mediana (rango) de Cmax en estado estacionario fue de 176 mcg/ml (75,4 a 557 mcg/ml). Aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó después de la primera dosis para Cmax, después de la tercera dosis para AUC y después de la cuarta dosis para Cmin. En un análisis farmacocinético no compartimental de 22 pacientes con arteritis de células gigantes (ACG) tratados con 6 mg/kg IV cada 4 semanas, la mediana (rango) de Cmax, Cmin y Cmedia en estado estacionario fue de 178 mcg/ml (115 a 320 mcg/ml), 22,7 mcg/ml (3,38 a 54,5 mcg/ml) y 57,5 mcg/ml (32,9 a 110 mcg/ml), respectivamente. Las concentraciones mínimas en estado de equilibrio con tocilizumab intravenoso estuvieron dentro del rango de las observadas en pacientes con ACG tratados con 162 mg por vía subcutánea cada semana o cada dos semanas. Según la exposición farmacocinética y la extrapolación entre pacientes con AR y ACG, cuando tocilizumab se administra en mg/kg, no se recomiendan dosis superiores a 600 mg por infusión en pacientes con ACG.
Vía Subcutánea:
Después de la administración semanal o cada dos semanas de 162 mg de tocilizumab subcutáneo a pacientes con artritis reumatoide (AR), se alcanzó el estado estacionario después de 10 semanas y 12 semanas, respectivamente. En estado estacionario, la Cmedia mediana (rango) estimada fue de 47,3 mcg/ml (de 2,4 a 147 mcg/ml), la Cmin fue de 42,9 mcg/ml (de 1,3 a 144 mcg/ml) y la Cmax fue de 49,8 mcg/ml (de 3 a 147 mcg/ml). 150 mcg/mL) con dosificación subcutánea una vez a la semana. Después de la administración subcutánea cada dos semanas, la mediana estimada (rango) de la Cmedia fue de 9,2 mcg/ml (de 0,2 a 43,6 mcg/ml), la Cmin fue de 4,1 mcg/ml (de 0,0 a 34,2 mcg/ml) y la Cmax fue de 12,1 mcg/ml. (0,4 a 49,3 mcg/ml) en estado estacionario. Las exposiciones sistémicas con una dosis una vez a la semana fueron 5,1 veces mayores para la Cmedia y 10,5 veces mayores para la Cmín en comparación con la dosis cada dos semanas. La acumulación de Cmin fue mayor después de los regímenes subcutáneos, tanto una vez a la semana como cada dos semanas, en comparación con la administración intravenosa y se espera en función del aclaramiento no lineal a concentraciones más bajas. Se alcanzó más del 90% del valor de Cmax en estado estacionario después de la quinta dosis con el régimen una vez por semana y la 12.ª dosis con el régimen cada dos semanas. El noventa por ciento de los valores en estado estacionario para la Cmedia y la Cmin se alcanzaron después de la sexta y duodécima inyecciones, para los regímenes cada dos semanas y una vez por semana, respectivamente.
En pacientes, en estado estacionario, con arteritis de células gigantes (ACG) que recibieron 162 mg de tocilizumab por vía subcutánea cada semana, la mediana estimada (rango) de Cmax fue de 72,1 mcg/ml (de 12,2 a 151 mcg/ml), la Cmin fue de 67,2 mcg/ml. ml (10,7 a 145 mcg/ml) y la Cmedia fue de 70,6 mcg/ml (11,7 a 149 mcg/ml). Para los pacientes en estado estacionario que recibieron 162 mg cada dos semanas, la mediana estimada (rango) de Cmáx, Cmín y Cmedia fueron 17,2 mcg/ml (1,1 a 56,2 mcg/ml), 7,7 mcg/ml (0,1 a 37,3 mcg/ml). ml) y 13,7 mcg/ml (0,5 a 49 mcg/ml), respectivamente. El estado de equilibrio se alcanzó a las 17 y 14 semanas después de regímenes de dosificación una vez a la semana y cada dos semanas, respectivamente.
Después de la administración de 162 mg de tocilizumab por vía subcutánea cada semana para la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, la mediana estimada (rango) de Cmax fue de 52,5 mcg/ml (de 14,8 a 121 mcg/ml), la Cmin fue de 47,2 mcg/ml (de 10,8 a 114 mcg /mL), y la Cmedia fue de 50,4 mcg/mL (13,4 a 119 mcg/mL) en estado estacionario. El estado de equilibrio se alcanzó después de 13 semanas de tratamiento. Los índices de acumulación de Cmedia, Cmín y Cmáx fueron 7,11, 6,56 y 5,89, respectivamente.
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