Marca: EMEND

Indicaciones:

Aprepitant
Mecanismo de acción:
Aprepitant, fosaprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad de los receptores de sustancia P/neuroquinina-1 (NK1). Fosaprepitant es un profármaco; tras su administración, se metaboliza rápidamente al componente activo, aprepitant. La sustancia P y los receptores NK1 están presentes en los centros del tronco encefálico (médula) que controlan el reflejo emético. La sustancia P es un péptido que aumenta las contracciones de los músculos lisos del tubo digestivo y provoca vasodilatación. Aprepitant tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de dopamina, serotonina (5-HT3) o corticosteroides (sitios receptores de fármacos a los que comúnmente se dirige la farmacoterapia antiemética).

Aprepitant cruza la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 del cerebro. Se teoriza que los antagonistas del receptor NK1 ejercen su principal acción antiemética al deprimir la actividad neural del núcleo del tracto solitario (NTS) que se encuentra ventralmente al área postrema. A nivel central, se requiere el bloqueo de > 95% de los sitios del receptor NK1 para lograr la máxima eficacia de aprepitant. El bloqueo periférico por parte de los antagonistas del receptor NK1 en los receptores ubicados en las terminales vagales del intestino es un mecanismo de acción hipotético adicional. El bloqueo periférico puede disminuir la intensidad del mensaje aferente emético al circuito emético central. Al igual que con los antagonistas de 5HT3, es posible una combinación de mecanismos periféricos y centrales.

Los estudios preclínicos verifican que, debido a mecanismos distintos pero aditivos, la protección contra las fases aguda y retardada de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) puede mejorarse mediante la combinación de un antagonista del receptor 5HT3 y/o un corticosteroide con un antagonista del receptor NK1.

Farmacocinética
Aprepitant se administra por vía oral e intravenosa; fosaprepitant se administra por vía intravenosa. Aprepitant se une en más del 95% a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente medio de distribución (Vd) en estado estacionario fue de aproximadamente 70 litros. Aprepitant cruza la barrera hematoencefálica. Aprepitant se elimina principalmente por metabolismo y no se excreta por vía renal. La vida media terminal es de 9 a 13 horas.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo 450 (CYP450) afectados: CYP2C9, CYP3A4
Aprepitant se metaboliza principalmente por CYP3A4 mediante oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales, con un metabolismo menor a través de CYP1A2 y CYP2C19. No se ha detectado metabolismo por CYP2D6, CYP2C9 o CYP2E1. Se han identificado siete metabolitos, pero su actividad clínica es limitada. Aprepitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 después de una dosis de varios días (125 mg/80 mg/80 mg) y muestra una inhibición débil de CYP3A4 después de una dosis única de 40 mg. Fosaprepitant 150 mg IV en dosis única también es un inhibidor débil del CYP3A4, que puede continuar durante 2 días después de la administración; no hubo evidencia de inhibición o inducción de CYP3A4 el día 4 después de la administración de fosaprepitant. Aprepitant también es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: Ninguno

Vía Intravenosa:
El fosaprepitant se convierte rápidamente en aprepitant después de la administración (en 30 minutos); in vitro, la conversión ocurre en múltiples tejidos extrahepáticos, incluidos el riñón, el pulmón y el íleon, además del hígado. Después de la infusión de una dosis única de 150 mg de fosaprepitant IV durante 20 minutos, el AUC medio de aprepitant fue de 37,4 (+/- 14,8) mcg x hora/ml y la Cmáx media de aprepitant fue de 4,2 (+/- 1,2) mcg/ml. Las concentraciones plasmáticas de fosaprepitant fueron indetectables dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión. Después de la infusión de una dosis única de 100 mg de aprepitant IV durante 30 minutos, el AUC medio de aprepitant fue de 27,8 (+/- 6,5) mcg x hora/ml y la Cmáx media de aprepitant fue de 4,3 (+/- 1,2) mcg/ml. Después de la infusión de una dosis única de 130 mg de aprepitant IV durante 30 minutos, el AUC medio de aprepitant fue de 43,9 (+/- 12,7) mcg x hora/ml y la Cmáx media de aprepitant fue de 6,1 (+/- 1,5) mcg/ml. Después de la administración de una dosis única de 32 mg de aprepitant IV durante 30 minutos, el AUC medio de aprepitant fue de 7,8 (27,4%) mcg x hora/ml, y la concentración plasmática media a los 5 minutos después de la dosis fue de 2,1 (19%) mcg/ml. ml.

Vía Oral:
La farmacocinética de aprepitant fue no lineal, con un aumento en el AUC un 26 % mayor que el proporcional a la dosis entre 80 y 125 mg. Después de un régimen de varios días de aprepitant (125 mg/80 mg/80 mg), el AUC fue de 19,6 mcg x hora/ml el día 1 y 21,2 mcg x hora/ml el día 3. La Cmax de 1,6 mcg/ml y Se alcanzaron 1,4 mcg/ml en aproximadamente 4 horas (Tmax) el día 1 y el día 3, respectivamente. La biodisponibilidad media fue del 60% al 65% en un rango de dosis de 80 a 125 mg; los alimentos no afectaron la biodisponibilidad. Después de una dosis única de 40 mg de aprepitant, el AUC medio fue de 7,8 mcg x hora/ml, con una Cmax de 0,7 mcg/ml; Tmax fue de 3 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la dosis de 40 mg.