Marca: TREXALL

Indicaciones:

Para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (LLA).

Para el tratamiento de ALL, como parte de un régimen de quimioterapia combinada. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH).

Para el tratamiento del LNH cutáneo. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del LNH, en combinación con otras terapias. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del LNH del sistema nervioso central. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. Para el tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano, en combinación con fluorouracilo y ciclofosfamida (CMF). Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del cáncer de pulmón, especialmente el cáncer de pulmón de células escamosas o de células pequeñas (CPCP). Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento o profilaxis de la meningitis leucémica. Para el tratamiento de la meningitis leucémica. Dosis intratecal Adultos.

Para la profilaxis de la meningitis leucémica. Dosis intratecal Adultos.

Para el tratamiento del sarcoma osteogénico.

Para el tratamiento del osteosarcoma, como parte de un régimen de quimioterapia combinada. Dosis intravenosa (sólo soluciones sin conservantes) Adultos.

Para el tratamiento de la enfermedad trofoblástica gestacional, incluido el coriocarcinoma y la mola hidatidiforme. Para coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens y mola hidatidiforme. Dosis oral o intramuscular Adultos.

Para enfermedad trofoblástica gestacional de alto riesgo en combinación con leucovorina, etopósido, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina (régimen EMA-CO). Dosis intravenosa Adultos.

Para enfermedad trofoblástica gestacional de alto riesgo en combinación con leucovorina, etopósido, actinomicina D y cisplatino (régimen EMA-EP). Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide. Dosis oral Adultos.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil activa (ARJ)/artritis idiopática juvenil (AIJ) (es decir, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica con inflamación articular predominante). Dosis oral Niños y Adolescentes.

Para el tratamiento de la psoriasis grave. Dosis oral Adultos.

Para el tratamiento de la micosis fungoide. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento de la gota crónica o la artritis gotosa en combinación con pegloticasa en personas refractarias a la terapia convencional. Dosis oral Adultos.

Para el tratamiento del cáncer de vejiga†. Como quimioterapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de vejiga avanzado o metastásico, en combinación con vinblastina, doxorrubicina y cisplatino†. Dosis intravenosa Adultos.

Como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de vejiga con invasión muscular, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos†. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento del tumor desmoide† o fibromatosis agresiva no susceptible de cirugía o radioterapia, en combinación con vinblastina. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa†. Dosis intramuscular o subcutánea Adultos.

Para el tratamiento del embarazo ectópico†. Dosis intramuscular (régimen de dosis única) Adultos.

Para el tratamiento de la artritis psoriásica activa†. Dosis oral o subcutánea Adultos.

Para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES)†. Dosis oral Adultos.

Para el tratamiento de la sarcoidosis†. Dosis oral Adultos.

Para el tratamiento de la meningitis carcinomatosa†. Dosis intratecal (sólo soluciones sin conservantes) Adultos.

Para el tratamiento del cáncer de pene localmente avanzado o metastásico† en combinación con cisplatino y bleomicina. Dosis intravenosa Adultos.

Para el tratamiento de dermatomiositis† y polimiositis†. Dosis subcutánea Adultos.

Para el tratamiento de la dermatitis atópica†. Dosis oral Adultos.

Methotrexate / Metotrexato
Mecanismo de acción:

El metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa, que es la enzima responsable de convertir el ácido fólico en cofactores de folato reducidos (es decir, tetrahidrofolato). Los folatos reducidos son necesarios para la transferencia metabólica de unidades de 1 carbono en la síntesis de nucleótidos de timidilato y purina. Por tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis, reparación y replicación celular del ADN. Los tejidos en proliferación activa que tienen una alta tasa de metabolismo celular, como las células malignas, la médula ósea, las células fetales, los folículos pilosos, la mucosa bucal e intestinal y las células de la vejiga urinaria, son generalmente más sensibles a los efectos del metotrexato. El metotrexato es específico del ciclo e inhibe las células principalmente en la fase S. En dosis superiores a 30 mg/m2, el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada de células de G1- a la fase S. El metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción de los cofactores de folato reducidos. Este puede ser el mecanismo por el cual dosis más altas de metotrexato detienen las células en la fase G1. La duración de la exposición al metotrexato una vez que se excede el umbral inicial de citotoxicidad es un factor crítico en la toxicidad celular del metotrexato. Por lo tanto, la exposición prolongada incluso a concentraciones plasmáticas bajas de metotrexato puede provocar una toxicidad grave y un aumento de la citotoxicidad.

El metotrexato puede ingresar a la célula mediante uno de dos sistemas de transporte. El proceso principal por el cual el metotrexato ingresa a la célula es el transportador de folato reducido que tiene una alta afinidad por los folatos reducidos y el metotrexato, y el segundo es el receptor de folato humano, que tiene una mayor afinidad por el ácido fólico y los folatos reducidos que el metotrexato. El metotrexato también puede ingresar a la célula por difusión pasiva, pero este mecanismo no suele ser crítico a menos que se administre en dosis altas (concentraciones séricas superiores a 100 micromol). Una vez dentro de la célula, el metotrexato sufre la polimerización de la cadena lateral del ácido glutámico, similar a los folatos endógenos, para formar poliglutamato de metotrexato (MTX-PG). Si bien tanto el metotrexato como el MTX-PG inhiben competitivamente la dihidrofolato reductasa, el MTX-PG ha mejorado la unión y la inhibición de la enzima y, debido a su gran tamaño, ha reducido el flujo de salida de la célula en comparación con el compuesto original. En comparación con el fármaco original, los derivados de poliglutamato también tienen una mayor capacidad para inhibir otras enzimas dependientes de folato, como la timidilato sintetasa y la transformilasa de 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR). El proceso de poliglutamación ocurre más fácilmente en las células tumorales que en las células benignas de mamíferos, lo que explica parcialmente la selectividad del metotrexato por las células tumorales. La formación de MTX-PG depende de las concentraciones intracelulares de metotrexato y de la duración de la exposición. La terapia con dosis altas de metotrexato aprovecha estos mecanismos para superar la resistencia a la terapia con dosis convencionales. Las altas concentraciones extracelulares logradas con la terapia de dosis altas pueden facilitar la entrada de metotrexato a la célula y pueden evitar la resistencia secundaria a cambios en los sistemas de transporte de membrana. Debido al aumento de la exposición al metotrexato y de las concentraciones intracelulares, la formación de MTX-PG puede aumentar con el tratamiento con dosis altas de metotrexato.

La resistencia al metotrexato puede desarrollarse a través de varios mecanismos. La resistencia puede deberse a una disminución del influjo intracelular de metotrexato, una disminución de la unión de metotrexato a la dihidrofolato reductasa o un aumento de la actividad o concentración de la dihidrofolato reductasa. También puede ocurrir un cuarto mecanismo, la disminución de la formación de MTX-PG, que puede ser importante para la resistencia al metotrexato en dosis altas. La formación reducida de MTX-PG depende del tiempo y la resistencia ocurre sólo durante la exposición a corto plazo (menos de 24 horas), pero no durante la exposición prolongada. La disminución del transporte intracelular de metotrexato y el aumento de la síntesis de dihidrofolato reductasa son mecanismos comunes de resistencia adquirida al metotrexato. Las células blásticas de la leucemia mielocítica son intrínsecamente resistentes al metotrexato. La resistencia parece deberse a una menor retención de metotrexato en las células como resultado de una poliglutamación reducida.

Se desconoce el mecanismo de acción en la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil poliarticular y la psoriasis. El metotrexato tiene propiedades inmunosupresoras y, por tanto, puede exhibir actividad antiinflamatoria. La eficacia del metotrexato para la artritis reumatoide probablemente sea multifactorial; sin embargo, la inhibición de la transformilasa AICAR parece ser un mecanismo principal, ya que se ha observado una relación inversa entre las concentraciones urinarias de AICA y la actividad de la enfermedad. La enzima AICAR transformilasa, inhibida por el metotrexato, cataliza el último paso en la biosíntesis de novo de monofosfato de inosina, que puede causar inmunosupresión. Además, el AICA o sus metabolitos pueden ser inmunotóxicos. Además, la inhibición de la transformilasa AICAR por el metotrexato y sus metabolitos conduce a la acumulación de ribósido AICA, que inhibe la adenosina desaminasa. Esto da como resultado un aumento de las concentraciones de adenosina que inhiben la proliferación de linfocitos mediante la interacción de la adenosina con los receptores A2 y A3. Por lo tanto, en dosis bajas, el metotrexato puede inhibir selectivamente la replicación y función de los linfocitos T y B. Además, el metotrexato puede suprimir la secreción de interleucina-1, interferón gamma y factor de necrosis tumoral, aumentar la secreción de interleucina-4, alterar la liberación de histamina de los basófilos y disminuir la quimiotaxis de los neutrófilos.

Farmacocinética

El metotrexato se puede administrar por vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intratecal. Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución inicial es de aproximadamente 0,18 l/kg (18 % del peso corporal) y el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 0,4 a 0,8 l/kg (40 % a 80 % del peso corporal). El metotrexato se une en un 50% a las proteínas plasmáticas séricas. Puede ser desplazado de la albúmina plasmática por diversos compuestos, incluidos cloranfenicol, fenitoína, tetraciclinas, salicilatos y sulfonamidas. El metotrexato compite con los folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares mediante un proceso de transporte activo mediado por un único portador. En concentraciones séricas superiores a 100 micromolar, la difusión pasiva se convierte en una vía importante mediante la cual se pueden alcanzar concentraciones intracelulares efectivas. El metotrexato no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral; Se pueden alcanzar concentraciones elevadas del fármaco en el LCR mediante administración intratecal. En perros, las concentraciones de líquido sinovial después de la dosis oral fueron mayores en las articulaciones inflamadas que en las articulaciones sin inflamación. Aunque los salicilatos no interfirieron con esta penetración, el tratamiento previo con prednisona redujo la penetración en las articulaciones inflamadas al nivel de las articulaciones normales.

Después de la absorción, el metotrexato sufre metabolismo hepático e intracelular hasta una forma poliglutamada (MTX-PG), que puede convertirse nuevamente en metotrexato mediante enzimas hidrolasas. La retención de MTX-PG varía según las células de diferentes tejidos y tumores. Una pequeña cantidad de metotrexato se metaboliza a 7-hidroximetotrexato por la aldehído oxidasa. El metotrexato también sufre un metabolismo menor a 7-hidroximetotrexato; esto puede representar del 7% al 33% del fármaco excretado durante la fase terminal de eliminación. La acumulación puede volverse significativa después de dosis altas. La solubilidad acuosa del 7-hidroximetotrexato es de 3 a 5 veces menor que la solubilidad del metotrexato. Además, el metotrexato está sujeto a metabolismo por la flora intestinal después de la administración oral a un metabolito inactivo, DAMPA. Sin embargo, este metabolito puede tener una reacción cruzada con radioinmunoensayos para metotrexato. Cuando el metotrexato se administra en dosis bajas (30 mg/m2), los metabolitos representan menos del 10% del fármaco excretado. Cuando se administra la misma dosis por vía oral, aproximadamente el 35% de la dosis se excreta en forma de metabolitos. Esto ha llevado a la conclusión de que la mayor parte del metabolismo del metotrexato se produce principalmente en el tracto gastrointestinal y a través de la circulación enterohepática. La vida media terminal del metotrexato es de aproximadamente 3 a 10 horas en pacientes que reciben tratamiento para psoriasis, artritis reumatoide o terapia antineoplásica en dosis bajas (menos de 30 mg/m2). Se ha observado una eliminación no lineal debido a la saturación de la reabsorción tubular renal en estudios de pacientes con psoriasis que recibieron dosis de metotrexato entre 7,5 mg y 30 mg. Después de la administración intravenosa de metotrexato en dosis altas, la vida media terminal es de 8 a 15 horas. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante períodos prolongados. El metotrexato puede salir lentamente de las acumulaciones del tercer espacio, lo que produce una vida media plasmática terminal prolongada y toxicidad.

La excreción renal por filtración glomerular y secreción tubular activa es la vía principal de eliminación y depende de la dosis y la vía de administración. Después de la administración intravenosa, del 80% al 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas. La excreción biliar representa menos del 10% de la eliminación de metotrexato. La tasa de eliminación de metotrexato varía ampliamente y generalmente disminuye con dosis más altas. Se ha postulado que la toxicidad del metotrexato para los tejidos normales depende más de la duración de la exposición que del nivel máximo alcanzado; El retraso en la eliminación del fármaco se ha identificado como un factor importante responsable de la toxicidad del metotrexato. La monitorización farmacocinética de las concentraciones séricas de metotrexato puede ayudar a identificar a los pacientes con alto riesgo de toxicidad y guiar la dosificación de leucovorina.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: Ninguno

Vía Oral:

La absorción oral de metotrexato parece depender de la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 0,75 y 6 horas después de la administración. Es posible que las dosis orales únicas superiores a 80 mg/m2 no se absorban completamente, posiblemente debido a un efecto de saturación, mientras que las dosis más bajas se absorben bien; parece haber un efecto meseta sobre la biodisponibilidad en dosis de 15 mg o más. Con una dosis oral de 30 mg/m2 o menos, la biodisponibilidad media del metotrexato es aproximadamente del 60%; Se ha informado que la absorción de dosis superiores a 40 mg/m2 es significativamente menor que la de dosis más bajas. La administración oral con alimentos no afectó el AUC del metotrexato; sin embargo, la Cmax disminuyó en un 50% y se retrasó la absorción. Además, el metotrexato oral está sujeto a un metabolismo de primer paso en el hígado que puede disminuir la biodisponibilidad y la exposición sistémica. Entre los adultos con artritis reumatoide que recibieron una dosis media de 30 mg semanales (rango, 25 mg a 40 mg) por vía oral y subcutánea, la biodisponibilidad media después de la administración oral fue de 0,64 (rango, 0,21 a 0,96) en comparación con la administración subcutánea. Después de la administración de 12,5 a 25 mg a pacientes con enfermedad de Crohn, la exposición sistémica media por miligramo de metotrexato fue de 261 nmol x hora/l cuando se administró por vía oral y de 281 nmol x hora/l cuando se administró por vía oral con 5 mg de ácido fólico oral, como en comparación con 360 nmol x hora/l cuando se administra por vía subcutánea.

Vía Intramuscular

El metotrexato generalmente se absorbe completamente por vía de administración parenteral, con un Tmax de 30 a 60 minutos después de la inyección IM. Se obtuvieron concentraciones sanguíneas similares después de la administración IM o subcutánea de dosis semanales de 7,5 mg a 22,5 mg a 8 pacientes; 4 tenían artritis reumatoide, 2 tenían artritis psoriásica, 1 tenía polimiositis y 1 tenía granulomatosis de Wegener.

Vía Subcutánea

La biodisponibilidad de una formulación de metotrexato subcutáneo (Otrexup) fue similar a la administración IM a la misma dosis en pacientes con artritis reumatoide; La exposición sistémica al metotrexato fue mayor con la administración subcutánea de Otrexup en comparación con la administración oral a la misma dosis. La biodisponibilidad de Otrexup fue un 17 % y un 13 % mayor en comparación con el metotrexato oral en dosis de 10 mg y 15 mg, respectivamente; la biodisponibilidad de Otrexup fue un 31% y un 36% mayor en comparación con el metotrexato oral en dosis de 20 mg y 25 mg, respectivamente. La absorción de Otrexup es similar cuando se administra en el abdomen o el muslo. En un estudio de biodisponibilidad relativa de una formulación subcutánea diferente de metotrexato (Rasuvo) en sujetos sanos, el AUC del metotrexato en dosis de 7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg y 30 mg fue del 35 %, 49 %, 51 % y 68 %. % superior a la misma dosis de metotrexato administrado por vía oral, respectivamente. En otro estudio de biodisponibilidad relativa en pacientes con psoriasis, el AUC de Rasuvo en una dosis de 30 mg fue similar a la misma dosis de metotrexato administrado IM. La biodisponibilidad de otra formulación de jeringa precargada de metotrexato subcutáneo (Reditrex) fue similar a la administración IM o de metotrexato subcutáneo a las mismas dosis. La exposición sistémica de dosis de metotrexato subcutáneo de 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg fue mayor que la del metotrexato oral en un 17%, 13%, 31% y 36%, respectivamente. La absorción de Reditrex es similar cuando se administra en el abdomen o el muslo. Después de la administración de 12,5 mg a 25 mg a pacientes con enfermedad de Crohn, la exposición sistémica media por miligramo de metotrexato fue de 360 nanomoles (nmol) x hora/l cuando se administró por vía subcutánea, en comparación con 261 nmol x hora/l cuando se administró por vía oral y 281 nmol x hora/L cuando se administra por vía oral con 5 mg de ácido fólico oral.

Vía Otras Rutas

Inyección Intratecal: El metotrexato no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral. Se pueden alcanzar concentraciones elevadas del fármaco en el LCR mediante administración intratecal. Después de la inyección intratecal de metotrexato, la absorción en la circulación sistémica ocurre lentamente y puede resultar en concentraciones plasmáticas prolongadas. Un análisis farmacocinético que incluyó a 2 pacientes (de 9 y 17 años de edad) demostró que la administración intratecal de una dosis de 12 mg/m2 produjo concentraciones plasmáticas 24 horas después de la dosis que fueron 10 veces mayores que las obtenidas después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas farmacológicamente significativas estuvieron presentes durante más del doble de tiempo con la administración intratecal en comparación con la administración oral. La duración del mantenimiento de concentraciones plasmáticas significativas de metotrexato después de la administración intratecal superó las 24 horas en ambos pacientes y alcanzó las 48 horas en 1 paciente. Las vidas medias plasmáticas fueron de 1,9 y de 5 a 9,9 horas después de la administración oral e intratecal, respectivamente.