Marca: VIDAZA

Indicaciones:

Azacitidine / Azacitidina
Mecanismo de acción:
La azacitidina es un análogo de pirimidina de la citosina. Tras la fosforilación, la azacitidina se puede incorporar al ARN o al ADN. Una vez incorporada al ARNt, la azacitidina inhibe las metiltransferasas de ARNt e interfiere con la metilación y el procesamiento del ARNt, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas. En cuanto al ADN, la azacitidina actúa como un inhibidor irreversible de la ADN metiltransferasa, lo que puede provocar diferenciación celular y/o apoptosis. Tras su incorporación al ADN, la azacitidina conduce a la inhibición de la metilación del ADN debido a la unión irreversible de la ADN metiltransferasa al aducto de azacitidina en el ADN. La inhibición de la ADN metiltransferasa por azacitidina depende de la dosis y del tiempo. Los estudios en animales han indicado una mayor respuesta cuando se administraron dosis más pequeñas de azacitidina durante un período de tiempo en comparación con dosis más grandes administradas con menos frecuencia. La concentración de azacitidina necesaria para la inhibición máxima de la metilación del ADN in vitro no provoca una supresión importante de la síntesis de ADN.

Normalmente, la ADN metiltransferasa metila la citosina en el ADN recién formado. La metilación suele suprimir la transcripción y la eliminación de genes. En algunas células cancerosas, la hipermetilación bloquea la actividad de los genes supresores de tumores, que regulan la división y diferenciación celular para prevenir la transformación maligna. Cuando se bloquea la actividad del gen supresor, la división celular se desregula, lo que lleva a la formación de células neoplásicas. Se cree que la hipermetilación es un paso temprano en la transformación maligna de las células. La hipometilación puede restaurar la función genética normal de aquellos genes críticos para la diferenciación y la proliferación. La azacitidina induce citotoxicidad en células que se dividen rápidamente y que ya no responden a los mecanismos normales de control del crecimiento celular. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina.

Farmacocinética
La azacitidina se administra por vía oral, como inyección subcutánea o como infusión intravenosa (IV). La principal vía de eliminación es la excreción urinaria. Después de la administración intravenosa de azacitidina radiomarcada en 5 pacientes, la excreción urinaria acumulada fue del 85 % y la excreción fecal durante 3 días fue inferior al 1 % de la reactividad total. Tras la administración subcutánea de azacitidina radiomarcada, la excreción urinaria media fue del 50%. La vida media de eliminación media de la radiactividad total (azacitidina y sus metabolitos) fue de aproximadamente 4 horas después de la administración intravenosa o subcutánea. Tras la administración oral de 300 mg de azacitidina una vez al día, menos del 2% de la dosis se recuperó sin cambios en la orina. La azacitidina se metaboliza mediante hidrólisis y desaminación mediada por la citidina desaminasa.

In vitro, la azacitidina no es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, P-gp, proteína de resistencia al cáncer de mama, transportadores de aniones orgánicos ( OAT)-1 y OAT3, polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)-1B1 y OATP1B3, o transportador de cationes orgánicos (OCT)-2 o inducen CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A en concentraciones clínicamente relevantes. La administración concomitante de azacitidina y omeprazol resultó en un aumento no significativo del AUC de azacitidina del 19%.

Isoenzimas o transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados: Ninguno

Vía Intravenosa:
Después de una dosis única IV de azacitidina de 75 mg/m2, el volumen medio de distribución fue de 76 +/- 26 L en pacientes con síndrome mielodisplásico (n = 6).

Vía Subcutánea
La azacitidina se absorbe rápidamente después de la administración subcutánea. La biodisponibilidad de azacitidina subcutánea es aproximadamente del 89% en comparación con la azacitidina intravenosa (según el AUC). En 21 pacientes con cáncer, la administración subcutánea de azacitidina dio como resultado valores de AUC y Cmax que fueron proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 25 mg/m2 a 100 mg/m2. La administración múltiple del régimen posológico recomendado no produce acumulación del fármaco. En pacientes con síndrome mielodisplásico (n = 6), la Cmax fue de 750 +/- 403 nanogramos/ml, la Tmax fue de 0,5 horas, el aclaramiento aparente medio fue de 167 +/- 49 litros/hora y la vida media media después fue de 41 +/- 8 minutos después de una dosis única de azacitidina de 75 mg/m2 administrada mediante inyección subcutánea.

Vía Oral:
La biodisponibilidad oral media de azacitidina es aproximadamente del 11% en relación con la administración subcutánea. Después de una dosis oral única de 300 mg de azacitidina, el valor medio de Cmax fue de 145 ng/ml (coeficiente de variación (CV), 64%), el valor medio de AUC fue de 242 ng x hora/ml (CV, 65%), y el valor medio de Tmax fue de 1 hora. La exposición sistémica a azacitidina es aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis de 120 mg a 600 mg una vez al día (0,4 a 2 veces la dosis recomendada). No se observó acumulación después de 300 mg de azacitidina una vez al día. In vitro, la unión a proteínas séricas de la azacitidina oral es de aproximadamente 6% a 12%; la relación sangre-plasma es de aproximadamente 0,3. El volumen aparente medio de distribución es 881 L (CV, 67%), la vida media terminal media es de aproximadamente 0,5 horas (CV, 27%) y el aclaramiento aparente es 1240 L/hora (CV, 64%).
Efectos de los alimentos: El valor AUC disminuyó en un 21% cuando se administró azacitidina oral con una comida rica en grasas y calorías (800 a 1000 calorías, 50% de grasa); esta disminución en la exposición no se consideró clínicamente relevante y la azacitidina se puede tomar con o sin alimentos.