Marca: MYLERAN

Indicaciones:

Busulfan / Busulfano
Mecanismo de acción:
El busulfano es un miembro de la clase de agentes alquilantes de los alquil alcano sulfonatos. En soluciones acuosas, el busulfán se hidroliza para liberar los grupos metansulfato. Esto produce iones de carbonio reactivos que pueden alquilar el ADN y otras proteínas, provocando citotoxicidad. El busulfano reacciona más fácilmente con los grupos tiol de aminoácidos y proteínas que las mostazas nitrogenadas. El busulfán exhibe una cinética de alquilación SN2, lo que significa que la reacción de alquilación depende de las concentraciones tanto de busulfán como del compuesto objetivo. El busulfano se une al ADN en la posición N-7 de la guanina. Se han detectado pequeñas cantidades de entrecruzamiento entre cadenas de ADN y ADN con busulfano, mientras que se produce un entrecruzamiento extenso de ADN y proteínas que puede provocar interferencias con la replicación del ADN, la transcripción del ARN y la función del ácido nucleico. La actividad del busulfán se observa principalmente en células mieloides y en células madre hematopoyéticas en dosis altas, en lugar de en células linfoides. Esto puede provocar una aplasia prolongada de la médula ósea en algunos pacientes. Se desconoce el motivo de esta especificidad.

La resistencia al busulfán se produce mediante mecanismos similares a los de otros agentes alquilantes. Los posibles mecanismos de resistencia incluyen una menor absorción de fármacos por parte de las células malignas, una mayor inactivación celular, una mayor inactivación de intermediarios alquilantes y un aumento de los mecanismos de reparación del ADN.

Farmacocinética
El busulfano se administra por vía oral e intravenosa (IV). Se une en un 32% a las proteínas plasmáticas y en un 47% a los glóbulos rojos. El busulfán es una molécula pequeña y altamente lipófila que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica; alcanza concentraciones en el líquido cefalorraquídeo aproximadamente iguales a las del plasma. La vida media de eliminación terminal fue de aproximadamente 2,6 horas en pacientes adultos que recibieron busulfán oral (rango de dosis, 2 a 8 mg). El busulfano se metaboliza predominantemente por conjugación con glutatión, tanto de forma espontánea como mediante catálisis con glutatión S-transferasa (GST). El conjugado sufre un extenso metabolismo oxidativo en el hígado. El busulfano se metaboliza en el hígado y mediante degradación enzimática, formando al menos 12 metabolitos. Los metabolitos que incluyen tetrahidrotiofeno, 12-óxido de tetrahidrotiofeno, sulfolano y 3-hidroxisulfolano están inactivos. La eliminación de busulfán parece ser independiente de la función renal; menos del 2% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas. Después de la administración de busulfán radiomarcado oral o intravenoso, entre el 25% y el 60% de la radiación se recuperó en la orina dentro de las 48 horas posteriores a la administración; Se recuperaron cantidades mínimas en las heces.

Vía Intravenosa:
Los valores de AUC, Cmax y aclaramiento (normalizados al peso corporal real) fueron 1167 micromolar x min, 1222 ng/ml y 2,52 ml/min/kg, respectivamente, en un análisis farmacocinético de 59 pacientes que recibieron busulfano 0,8 mg/kg. IV cada 6 horas durante 16 dosis más ciclofosfamida antes de un alotrasplante de células madre. Sólo el 7% de las patentes alcanzaron el valor AUC objetivo de 1500 micromolar x min o más.

Vía Oral:
La absorción gastrointestinal de busulfán es muy buena. En un estudio que comparó una dosis única de 2 mg por vía intravenosa y oral de busulfán, la biodisponibilidad media fue del 80% +/- 20% en pacientes de 13 a 60 años (n = 8). El busulfano parece tener una cinética lineal en el rango de dosis de 2 a 6 mg. Después de la administración de busulfán oral de 2 mg el día 1, 4 mg el día 2 y 6 mg el día 3, los valores medios de AUC y Cmax normalizados con la dosis (a una dosis de 2 mg) fueron aproximadamente 130 ng x hora/ml. y 30 ng/mL, respectivamente, en pacientes adultos (n = 5). Los valores medios de AUC, Cmax y Tmax normalizados por dosis (a una dosis de 4 mg) fueron 269 +/- 62 ng x hora/ml, 68,2 +/- 24,4 ng/ml y 0,9 horas, respectivamente, después de la administración. de una dosis única de busulfán (rango, 4 a 8 mg) en 12 pacientes.