Marca: DOXIL

Indicaciones:

Doxorubicin Liposomal / Doxorrubicina Liposomal
Mecanismo de acción:

La doxorrubicina es el agente citotóxico activo en Doxorrubicina Liposomal. La doxorrubicina forma complejos con el ADN al intercalarse entre pares de bases del ADN, lo que hace que la hélice cambie de forma. Este simple acto de cambiar la conformación del ADN puede interferir con el alargamiento de la cadena al inhibir la ADN polimerasa y puede inhibir la síntesis de proteínas debido a los efectos sobre la ARN polimerasa. La doxorrubicina también puede formar complejos con hierro o cobre. Estos complejos tienen constantes de asociación altas y pueden contribuir a la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina al mejorar el ciclo redox para producir daño a las membranas y las mitocondrias. La doxorrubicina también afecta a la topoisomerasa II, una enzima responsable de las roturas de las cadenas de ADN durante la transcripción. La doxorrubicina estabiliza el complejo inicial de ADN-enzima, lo que provoca roturas de la doble cadena del ADN. La doxorrubicina también sufre una reducción de un electrón para formar intermediarios de radicales libres de oxígeno. En presencia de oxígeno y catalizadores metálicos como Fe2+, la doxorrubicina se reduce al radical semiquinona. En presencia de oxígeno, el radical semiquinona puede formar un superperóxido que en presencia de peróxido de hidrógeno forma radicales hidroxilo. Los radicales libres derivados de la doxorrubicina pueden inducir la peroxidación de los lípidos de la membrana, la escisión de la cadena de ADN y la oxidación directa de bases purínicas o pirimidínicas, tioles y aminas. La doxorrubicina se considera inespecífica del ciclo celular; aunque tiene efectos citotóxicos máximos en la fase S. Las células expuestas a la doxorrubicina en G1 pueden pasar a través de la fase S pero luego se bloquean y mueren en la fase G2.

La resistencia a la doxorrubicina puede ocurrir a través de varios mecanismos. Uno de los mecanismos de resistencia más importantes es el mecanismo de resistencia a múltiples fármacos (MDR), que está mediado por una sobreexpresión de una glicoproteína P170. Esta proteína de membrana funciona como una bomba de eflujo de fármacos dependiente de energía en las células resistentes. Varios compuestos, incluida la ciclosporina, los análogos de la ciclosporina y el verapamilo, pueden bloquear esta proteína y revertir la resistencia. Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en la topoisomerasa II y la actividad del glutatión. Las formulaciones de doxorrubicina liposomal son menos susceptibles a la resistencia tumoral a través de MDR.

La formación de radicales libres inducida por la doxorrubicina también contribuye a su cardiotoxicidad. Una vez que la doxorrubicina ingresa a las células cardíacas, se reduce a un radical libre de antraciclina que se oxida rápidamente con oxígeno para formar el fármaco original y aniones superóxido. Normalmente, estos radicales superóxido se convierten nuevamente en oxígeno mediante la glutatión peroxidasa (GP); sin embargo, el corazón está esencialmente desprovisto de esta enzima. La administración de doxorrubicina destruye cualquier actividad GP presente en las células cardíacas. En consecuencia, el H2O2 se ve obligado a reaccionar con iones ferrosos (Fe2+) para formar el radical libre superhidróxido altamente tóxico que causa una peroxidación lipídica grave que conduce a una destrucción mitocondrial extensa. Tanto las células cardíacas como las malignas son ricas en mitocondrias. Además, estos radicales libres entrecruzan los grupos sulfhidrilo de los canales de liberación de calcio e inhiben la Ca-ATPasa, lo que conduce a un agotamiento extenso de las reservas de calcio del retículo sarcoplásmico (SR) y a la prevención de la restauración de las reservas de calcio en el SR, respectivamente.

Farmacocinética

La doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil) se administra por vía intravenosa. La doxorrubicina liposomal pegilada se distribuye en el hígado, el bazo y el sistema linfático, pero en menor medida en el corazón, los riñones y los pulmones. En un estudio farmacocinético que administró una dosis única de doxorrubicina liposomal a 10 mg/m2 y 20 mg/m2 (n = 23), el volumen de distribución (Vd) fue de 2,83 +/- 0,145 L/m2 y 2,72 +/- 0,120 L/m2, respectivamente; el pequeño volumen de distribución en relación con la doxorrubicina convencional sugiere que la doxorrubicina liposomal se limita principalmente al líquido vascular. En el estudio farmacocinético, la doxorrubicina liposomal mostró una farmacocinética lineal, con una vida media alfa de 4,7 y 5,2 horas y una vida media terminal de 52,3 y 55 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente. A dosis > 50 mg/m2 la farmacocinética no es lineal y la vida media de eliminación es más larga. El aclaramiento plasmático fue de 0,056 +/- 0,01 L/h/m2 y 0,041 +/- 0,004 L/h/m2, respectivamente; comparativamente, el aclaramiento plasmático después de la administración de doxorrubicina convencional es de 24 a 35 l/h/m2.

Las formulaciones de doxorrubicina liposomal están compuestas de liposomas microscópicos que exhiben características únicas que influyen en la farmacocinética del producto. Un liposoma es un vehículo esférico cerrado que consta de una bicapa de fosfolípidos única o múltiple. A medida que se mezclan altas concentraciones de fosfolípidos en una solución acuosa, las colas hidrófobas se juntan para evitar las moléculas de agua, lo que da como resultado la unión de las cabezas hidrófilas formando así un liposoma. Los liposomas pueden encapsular fármacos solubles en agua y en grasa dentro de diferentes áreas de la bicapa lipídica. Los liposomas son portadores de fármacos eficaces debido a que aumentan el tiempo de circulación sanguínea y su pequeño tamaño permite la penetración en áreas de inflamación o enfermedades malignas. Estas áreas tienden a tener capilares con fugas o espacios agrandados dentro del revestimiento de los vasos sanguíneos que permiten el paso del liposoma. Los productos de doxorrubicina liposomal pegilada utilizan liposomas Stealth que están formulados con metoxipolietilenglicol (MGEG) unido a la superficie para evitar la detección por parte del sistema reticuloendotelial (RES) y aumentar el tiempo de circulación sanguínea.

Una vez dentro del tumor, la cubierta liposomal permite la liberación de la doxorrubicina encapsulada. Aunque no se ha determinado el mecanismo exacto de liberación del fármaco desde el liposoma, se han informado varios procesos que pueden ser importantes para el proceso, incluida la endocitosis y la degradación de los lisosomas que libera su contenido, el intercambio de lípidos entre el liposoma y la membrana celular que resulta en la liberación de el contenido del liposoma a la célula y la fusión del liposoma a la membrana celular. Los liposomas también se adhieren a la superficie celular permitiendo que el contenido del liposoma se difunda a través de la membrana celular hacia el citoplasma. La concentración de doxorrubicina liposomal en las lesiones del sarcoma de Kaposi es hasta 22 veces mayor que en la piel normal.

Doxorubicin is extensively metabolized in the liver and eliminated primarily as glucuronide or hydroxylated conjugates. Doxorubicinol is the primary metabolite and has 1/20th cytotoxic properties of doxorubicin; however, it may be a more potent cardiotoxin than doxorubicin. The formation of doxorubicinol following administration of pegylated liposomal doxorubicin is dramatically reduced resulting in very low plasma concentrations.

Isoenzimas del citocromo P450 afectadas: Ninguno

Vía Intravenosa:


En un estudio farmacocinético de dosis única de pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA que recibieron doxorrubicina liposomal 10 mg/m2 o 20 mg/m2, la concentración plasmática máxima fue de 4,12 +/- 0,215 mcg/mL y 8,34 +/- 0,49 mcg/ml. mL, y el AUC 277 +/- 32,9 h x mcg/mL y 590 +/- 58,7 h x mcg/mL, respectivamente.