Marca: IRESSA

Indicaciones:

Gefitinib
Mecanismo de acción:

Gefitinib es una anilinoquinazolina sintética que es un inhibidor selectivo del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK). La actividad de las proteínas tirosina quinasas está estrechamente regulada ya que funcionan como mediadores del crecimiento, diferenciación y muerte celular. La eliminación del exón 19 y la mutación de sustitución del exón 21 (L858R) son mutaciones activadoras dentro de las células de NSCLC y se ha identificado que contribuyen a la promoción del crecimiento de las células tumorales, bloquean la apoptosis, aumentan la producción de factores angiogénicos y facilitan el proceso de metástasis. La afinidad de unión de gefitinib por la deleción del exón 19 del EGFR o las mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R) es mayor que su afinidad por el EGFR de tipo salvaje. Gefitinib también inhibe la señalización mediada por IGF y PDGF en concentraciones clínicamente relevantes. El efecto de gefitinib sobre otros receptores de tirosina quinasa no se ha caracterizado completamente.

Gefitinib se une reversiblemente al sitio de unión de ATP e inhibe completamente la autofosforilación por EGFR-TK. Esto da como resultado el bloqueo de las vías de transducción de señales de EGFR, la detención del ciclo celular y la inhibición de la angiogénesis. Se cree que la reacción adversa de erupción cutánea que se observa comúnmente con gefitinib es el resultado de la inhibición de los queratinocitos epidérmicos positivos para EGRF y otras células de la piel que dependen de EGFR para el crecimiento y la actividad celular normales; la aparición de erupción cutánea parece correlacionarse con la actividad clínica del fármaco.

Farmacocinética

Gefitinib se administra por vía oral. La unión in vitro a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina y glicoproteína ácida alfa-1, es del 90% e independiente de las concentraciones del fármaco. Gefitinib se elimina principalmente en el hígado, con una eliminación plasmática total y una vida media de eliminación de 48 horas después de la administración intravenosa. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan dentro de los 10 días posteriores a la dosificación diaria. La excreción se realiza predominantemente a través de las heces (86%), y la eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representa menos del 4% de la dosis administrada.

Isoenzimas y transportadores de fármacos del citocromo P450 afectados:CYP3A4, CYP2D6
Gefitinib sufre un metabolismo hepático significativo, predominantemente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Se han identificado tres sitios de biotransformación: metabolismo del grupo N-propoximorfolino, desmetilación del sustituyente metoxi de la quinazolina y defluoración oxidativa del grupo fenilo halogenado. Es necesario un ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4, con vigilancia adicional en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Además, in vitro CYP2D6 metaboliza gefitinib a su principal metabolito activo (14%), O-desmetil gefitinib, que tiene una actividad de tirosina quinasa EGFR similar a la de gefitinib, pero solo 1/14 de la potencia en un ensayo celular. Se han identificado ocho metabolitos en el plasma humano, y sólo el O-desmetil gefitinib tiene una exposición comparable a la del gefitinib; Se han identificado completamente cinco metabolitos en extractos fecales. En metabolizadores lentos sanos de CYP2D6, la concentración de O-desmetil gefitinib no fue mensurable y la exposición media a gefitinib fue 2 veces mayor en comparación con los metabolizadores rápidos; Esto puede ser relevante ya que algunas reacciones adversas al medicamento están relacionadas con una mayor exposición a gefitinib. Monitorear los metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6 para detectar una mayor incidencia de efectos adversos; sin embargo, el fabricante no recomienda un ajuste de dosis. No se ha estudiado el impacto de los medicamentos que inhiben CYP2D6, pero se deben tomar precauciones similares.

En estudios de microsomas hepáticos humanos, gefitinib inhibió CYP2C19 en un 24 % y CYP2D6 en un 43 % en la concentración más alta estudiada (5000 ng/ml). En otro estudio farmacocinético, la administración de gefitinib al doble de la dosis recomendada aumentó el AUC de metoprolol, un sustrato de CYP2D6, en un 35%, lo cual no fue estadísticamente significativo. Los investigadores concluyeron que gefitinib es un inhibidor débil de CYP2D6 que es poco probable que ejerza un efecto clínicamente relevante sobre los sustratos de CYP2D6; sin embargo, se debe considerar el potencial en sustratos de CYP2D6 que tienen un índice terapéutico estrecho o cuya dosis se ajusta individualmente.[59966] El fabricante de gefitinib no recomienda precauciones en pacientes que reciben sustratos de CYP2D6. No se observaron efectos inhibidores sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4 en concentraciones que oscilaron entre 2000 y 5000 ng/ml. Gefitinib es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), pero es poco probable que influya en la absorción de gefitinib ya que la P-gp se satura en concentraciones más altas.

Vía Oral:
Gefitinib se absorbe lentamente y los niveles plasmáticos máximos se producen de 3 a 7 horas después de la dosis con una biodisponibilidad media del 60%; La biodisponibilidad no se ve alterada significativamente por los alimentos. Sin embargo, el AUC medio de gefitinib disminuyó en un 47% en sujetos sanos cuando se coadministraba con dosis altas de ranitidina y bicarbonato de sodio para mantener el pH gástrico por encima de 5. Se debe evitar la administración de gefitinib con inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 y antiácidos. si es posible. Si el uso concomitante es inevitable, la administración debe separarse con 6 horas para antiácidos y bloqueadores H2 y con 12 horas para inhibidores de la bomba de protones. La variabilidad entre sujetos (coeficiente de variación) para el AUC en sujetos sanos fue del 67 %. La administración oral diaria de gefitinib a pacientes con cáncer resultó en una acumulación dos veces mayor en comparación con la administración de una dosis única.